Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

性差 / 骨格筋 / 内分泌 / 多臓器連関 / 代謝異常 / 糖尿病 / 脂質異常症 / 加齢 / サルコペニア / 肥満 / グルココルチコイド受容体 / EPA / 代謝 / 臓器連関

個体レベルのエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、かかる制御は性や栄養状態など個体条件と密接に関連しながら、エネルギー代謝異常の病態にも関わると考えられるが、その詳細は不明である。本研究では、骨格筋代謝における性の意義と個体の代謝システムの性差の解明を目指し、種々の代謝変容モデル・遺伝子改変動物を用いて、解析を進めている。
前年度までに骨格筋のグルココルチコイド受容体(GR)シグナルに性差があることを見出しており、かかる知見に立脚しながら、本年度はとくに雌雄の肥満モデルマウスにおける検討をおこなった。すなわち、骨格筋特異的GR遺伝子破壊マウス(GRmKO)とコントロールマウスとを用いて、肥満病態における骨格筋GRシグナルの意義の性差を、全身の代謝への影響とともに明らかにすることを目指した。
コルチコステロン慢性投与あるいはob/obマウスでの肥満の経過における、臓器重量、耐糖能、血液生化学(インスリン、コルチコステロンなど内分泌学的評価を含む)の変化などを時系列データとして採取し、諸臓器のマルチオミクスデータと合わせて解析した。肥満が誘導されると、骨格筋GRの下流シグナルが変容し、かかる変容は骨格筋代謝のみならず遠隔臓器の代謝にも影響すること、そのネットワーク変容の様式には性差があることを見出した。骨格筋グルココルチコイドシグナルを起点とする全身の内分泌環境変化の性差は糖尿病や脂肪肝、筋萎縮とも関わることを見出しており、その詳細の解析を進めている。

複雑系 / 代謝 / グルココルチコイド受容体 / 臓器連関 / 肥満 / サルコペニア / 骨格筋 / 性差 / 代謝学 / 内分泌学 / オミクス / 生活習慣病 / 糖尿病 / 数理科学 / エネルギー代謝 / 多臓器連関 / グルココルチコイド / 遺伝子発現 / 体組成 / 情報科学

個体のエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、その様式は個体の状況によっても変動する。このような代謝の複雑系は、肥満や糖尿病、サルコペニアの病態においても重要と考え、その理解を目指して、複数の代謝変容モデルマウスにおける数理解析と分子生物学的検証を進めた。肥満での体内の過剰な脂肪蓄積の一部が、骨格筋のグルココルチコイドシグナルおよびその制御下で生じる高インスリン血症により誘導されること、また、加齢早期のサルコペニア変化には筋線維移行を伴う筋力低下があり、個体の代謝を調節する栄養学的介入がその防止に有効であることを見出した。かかる生体の仕組みには、性差を認めた。

肥満や加齢のマウスモデルの解析を通じて、個体の代謝システムの規則性を創る本質的な因子の同定が進むとともに、代謝システムが状況に応じて変容すること、個体背景によって異なること、についての理解が進んだ。本研究で志向した複雑系解析と分子生物学の融合という手法の有用性も明らかとなった。エネルギー代謝に関わる各種の病態（肥満、加齢、糖尿病、脂肪肝、筋萎縮など）の新しい予防法および治療法の開発、とくに個別化医療の実現にも貢献する知見が得られたと考えられる。

骨格筋 / 運動 / 腸内環境 / マイオカイン / 代謝 / エネルギー代謝 / 腸バリア / 腸内細菌

腸バリア機能，腸内細菌叢の変化と骨格筋の代謝・分泌能の関係について検討した。実験モデルマウスにおいて，腸バリア機能の破綻が耐糖能，骨格筋代謝を低下させることを示した。また，運動トレーニングを行ったマウスの腸内細菌を移植したマウスでは，骨格筋の代謝・分泌性因子が高まることを示した。一方，骨格筋代謝能の減弱したマウスでは，マイオカイン分泌能の低下とともに腸バリア機能が低下する可能性を示した。以上の結果は，腸と骨格筋の臓器連関を支持するものである。

本研究により，腸バリア機能，腸内細菌の変化は骨格筋の代謝を調整すること，逆に骨格筋の代謝・分泌機能は腸管免疫機能に影響を与えることが示され，腸内環境と骨格筋は血液を介して互いに協調しあっていることが明らかになった。体力向上，健康づくりにおいて，腸と骨格筋がともに良好な機能を保持することが重要であり，このことを考慮した運動習慣，食習慣を検討することが有意義と考えられる。

骨格筋 / メカニカルストレス / 可塑性 / 血管新生 / マイオカイン / 適応 / マイクロRNA / 代謝 / ミトコンドリア / 筋可塑性 / エクソソーム / 骨格筋可塑性 / ノンコーディングRNA / 筋線維タイプ / 毛細血管ネットワーク / 組織間相互作用

本研究では，マイクロRNA(miRNA)のプロセシングに必須の酵素であるDicerを欠損させることで，ほぼ全てのmiRNAを欠損するマウスと，特定のmiRNAを欠損するマウスを対象に，運動による骨格筋毛細血管ネットワーク再構築におけるmiRNAの役割についての解析を行った．
まず，薬剤誘導性にDicerを欠損させたマウスは，5週間以内に死亡したため，生命の維持においてmiRNAが重要な役割を果たしていることが示唆された．
一方，miR-23クラスターを欠損するマウスでは，運動による血管新生は正常であったため，血管新生におけるmiR-23クラスターmiRNAの役割は限定的であることが示唆された．

【研究分担者】
井元清哉	東京大学	医科学研究所	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
内藤裕二	京都府立医科大学	医学(系)研究科(研究院)	准教授	(Kakenデータベース)
佐久間邦弘	東京工業大学	リベラルアーツ研究教育院	教授	(Kakenデータベース)