【研究領域課題番号】19H03268 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

記憶 / ドーパミン / グルタミン酸 / GABA / アデニル酸シクラーぜ / 同時検出器 / cAMP / ショウジョウバエ / 連合記憶 / キノコ体 / 記憶形成 / ライブイメージング / 匂い記憶 / KCs / 忘却 / Glu / 情動 / 神経回路

【研究成果の概要】

ショウジョウバエの匂い学習記憶は匂い（CS）と、ドーパミンを介して電気ショックまたはショ糖報酬（US）を連合することで成立する。（1）ドーパミン神経はグルタミン酸及びGABAをcotransmitterとして放出し、記憶を調節していることを見出した。（2）Ca2+/calmodulin依存性アデニル酸シクラーゼ（AC）が、CSによるCa2+を介した活性化とUSによるドーパミンシグナル経由の活性化によりcAMPを生成することが連合の実体と考えられてきた。しかしCSのみでもUSを介在する同じドーパミンシグナルが動員されcAMPが生成されることを発見し、この概念を見直す必要性を提唱した。

【研究の社会的意義】

（１）知的障害が見られる脆弱X症候群の原因遺伝子FMRPのショウジョウバエ相同遺伝子の変異によって代謝型グルタミン酸受容体がKCsで過剰発現し記憶障害を引き起こすことが報告されているが、それはCotransmitterとしてのグルタミン酸シグナルの本研究により生理的機構として説明される。（２）匂い刺激がドーパミンシグナルを誘導しKCsでcAMPを生成することの発見は、現在広く受け入れられているメカニズムでは匂いを受容したKCsを他のKCsから区別することができ無いことを示唆し、数十年にわたって信奉されてきた同時検出機構の検証が必要である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究領域課題番号】18H03944 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生物時計 / 記憶想起 / 海馬 / cAMP / ドーパミン / 記憶固定化 / 時計遺伝子 / サーカディアンリズム / アルツハイマー型認知症 / 社会記憶 / BMAL1 / 転写因子 / AMPA型グルタミン酸受容体 / ｃAMP / 記憶 / 想起

【研究成果の概要】

分子遺伝学的な解析により、時計遺伝子BMAL1が神経伝達物質ドーパミンからドーパミン受容体D1/D5、そして、cAMP産生に至る情報伝達経路を活性化し、AMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA1の845番目のセリン残基をリン酸化することで、海馬依存的な記憶想起を正に制御することを明らかにした。この発見は生物時計が記憶想起制御に役割を果たすことを示すものである。一方、記憶想起を改善するツールとして、必須アミノ酸ヒスチジンを同定した。

【研究の社会的意義】

本研究において、記憶を思い出すことに必要な分子メカニズムが明らかにされた。特に、24時間周期の生活リズムを産みだす生物時計が記憶を思い出しやすくさせていることが本研究によって初めて明らかにされた。また、記憶を思い出しやすくする身近な物質として、必須アミノ酸の一つであるヒスチジンが同定されたことから、ヒスチジンが認知症を代表とする記憶障害の改善に貢献することが期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円)

【研究分野】応用分子細胞生物学

【研究領域課題番号】15H02488 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

概日時計 / 記憶想起 / 時計遺伝子 / 海馬 / cAMP / ドーパミン / 記憶固定化 / 脳疾患 / サーカディアンリズム / 生物時計 / BMAL1 / CREST / 脳・神経 / 記憶 / 神経科学 / 想起

【研究成果の概要】

時計遺伝子BMAL1のコンディショナル変異マウスを用いた解析から、BMAL1によって産生される海馬の時計機能が社会認知記憶及び恐怖条件づけ文脈記憶などの海馬依存性記憶想起を制御すること、さらに、記憶想起の効率が時間帯によって変化することが本研究によって初めて明らかとなった。この海馬時計による想起には神経伝達物質ドーパミンからドーパミン受容体D1/D5、そして、cAMP産生に至る情報伝達経路の活性化が必要であることも明らかにされ、記憶想起を担う分子機構も解明された。

【研究の社会的意義】

本研究から、思い出（想起）しやすい時間帯と、思い出しにくい時間帯があり、時計遺伝子BMAL1を中心とする体内時計がこの記憶想起を制御することが初めて明らかにされた。さらに、この記憶想起にはドーパミンによるcAMP情報伝達経路の活性化が必要とされる分子機構も明らかにされた。これまでに記憶想起の分子機構は明らかにされていなかったが、この記憶想起の分子機構に基づき、記憶想起改善の観点から、新たな認知症治療開発や、加齢に伴う認知機能低下の対策が進むと考えられる。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2015-04-01 - 2019-03-31

【配分額】33,540千円 (直接経費: 25,800千円、間接経費: 7,740千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】26221001 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シナプス / 学習・記憶 / ドーパミン / 大脳皮質 / 大脳基底核 / グルタミン酸 / 蛋白質合成 / 条件学習 / 精神症状 / D2受容体 / 記憶 / 光刺激 / 光プローブ / ２光子顕微鏡 / 蛍光プローブ / スパイン / カルシウム / 樹状突起スパイン / 学習

【研究成果の概要】

我々は強化増大した樹状突起スパインシナプスを特異的に標識するASプローブを構築し、運動学習が増強・新生スパインに依存することを操作的に証明し(Nature 2015)、ケタミンの抗うつ作用に前頭葉のスパイン新生が関与することを明らかにした(Science 2019)。同様な標識手法が軸索にも応用可能であり、増強スパインに入力するシナプス終末であることがわかってきた（未発表）。条件学習のドーパミン過程についてシナプスレべルではD1細胞のスパインが増強すること(Science 2014)、また、弁別学習の際にはD2細胞のスパインが増強し、それが弁別学習に関与することを明らかにしつつある(未発表)。

【研究の社会的意義】

心を育む脳の働きは神経回路の電気化学的活動で起きると信じられている。しかし、学習するときには、これに加えて神経を繋ぐシナプスが運動することを我々は見出し、これが運動学習、うつ症状など個体レベルで使われていることを証明した(Nature 2015, Science 2019)。また、条件付け学習の際には、脳内報酬信号であるドーパミンは適切なタイミングで神経から放出されれば記憶を強く促す作用があることを明らかにした(Science 2014)。この個性的に運動する脳の描像は我々の個性や病気を理解する新しい鍵となるであろう。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2014-05-30 - 2019-03-31

【配分額】195,000千円 (直接経費: 150,000千円、間接経費: 45,000千円)

【研究分野】神経・筋肉生理学

【研究領域課題番号】11308033 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

情動 / 記憶 / 認知 / ドパミン / 大脳辺縁系 / ニューロン活動 / 報酬 / 行動 / 免疫 / サイトカイン / ストレス

【研究成果の概要】

I.認知・情動・行動出力過程における大脳辺緑系ニューロンの応答性
聴覚または視覚要素刺激、およびそれらの組み合わせによる構成連合刺激-報酬連合課題に対するラット前部帯状回、扁桃体,および後部視床領域ニューロンの応答性を解析した。その結果,前部帯状回は,認知的ならびに情動的要因を行動実行に転換する過程で,扁桃体基底外側核は連合学習に、後部視床領域は報酬刺激の認知および報酬予測に重要な役割を果たしていることが明らかになった。
II.認知・記憶-行動出力過程における大脳辺緑系ニューロンの応答性
マウス、ラットおよびサルを用いて場所移動学習課題遂行中の海馬体-側坐核系および外側中隔核ニューロンの応答性を解析した。その結果、1)ラット外側中隔核は,空間,報酬および内的感覚の統合処理過程に重要な役割を果たしている,2)海馬体よび側坐核ニューロンはいずれも報酬応答性(ICSS報酬に依存した応答)および空間応答性を有しているが,海馬体ニューロンでは.報酬よりは空間応答性が強く,逆に側坐核ニューロンでは,空間よりは報酬により強く関連して応答する,3)海馬体ニューロンの場所応答は、単なる場所の認知だけでなく、動物の移動経路の学習と関連していることが明らかになった。
III.内側側頭皮質における顔・表情の認知・記憶機構
サル側頭皮質(下側頭葉皮質,上側頭溝皮質)からニューロン活動を記録し,遅延見本合せ課題(見本およびテスト刺激が同一人物であるかどうか判定する課題)に対するニューロンの応答性を解析した。その結果、側頭溝皮質では顔の向き(方向)が、下側頭葉皮質では既知性のある特定の個人の顔が再現されていることが示唆された。
IV.大脳辺緑系における物質機構
D2受容体ノックアウトおよびワイルドマウスを用いて、画像医学的、行動学的および神経生理学的解析を行なった結果、1)ドパミンは、大脳皮質,線条体,海馬および視床の活動性を調節している、2)側坐核ニューロンの報酬予期応答にD2受容体が重要な役割を果たしている、3)D2受容体ノックアウトマウスでは不安が亢進していることが示唆された.

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】1999 - 2001

【配分額】37,590千円 (直接経費: 35,700千円、間接経費: 1,890千円)