Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

オルガノイド / 可塑性 / 神経回路組織 / in vitro / 学習 / 神経細胞 / 神経 / iPS細胞 / 脳

脳内の回路は複雑であるがゆえに高度な情報処理を行うことができるが、まさにその複雑さが脳の本質的な理解を阻む最大の難関となって立ちはだかっている。そこで本研究では脳内の神経回路を単純化して体外で再現し、学習させ、神経回路の機能と仕組みを理解する事を目指す。シナプスや神経細胞の可塑的変化はこれまで多く観察されてきたが、小さな可塑的変化の集積によって引き起こされる回路全体の学習を体外で達成した報告は無い。本研究代表者らは、脳が機能するために本質的に必須の要素は局所的な回路同士が巨視的につながりあう回路構造であるとの仮説を立て、この構造を持つ神経組織の回路を構築している。ヒトiPS細胞を三次元培養し、分化させると、自発的に発生中の脳のような構造を持った小さな組織ができる。このように幹細胞などから自発的に出来た神経組織は脳オルガノイドと呼ばれているが、細胞が持つ自発的発生プログラムのみによって作られた脳オルガノイドは局所的な回路しか模倣することができない。脳内で離れた領域同士がつながっている組織構造を模倣するために、代表者らは脳オルガノイドから伸びた軸索によって脳オルガノイドをつなぎ合わせた回路組織を作っている。これまでにマイクロデバイス内部で2つの脳オルガノイドを培養し、互いに伸びた多数の軸索がオルガノイド同士をシナプスを介してつなげる手法を確立した。このつながった脳オルガノイドは、つなげない通常のオルガノイドに比べて著しく活発な活動を示すことがわかった。また、この組織に外部から一定の時間間隔で繰り返し刺激を与えると、刺激に応じて可塑性を示すことなどが明らかになった。

大脳皮質 / マイクロ加工 / パターニング / iPS細胞 / 細胞移動 / 神経細胞

大脳皮質様の構造を培養皿の中で再現するための基盤技術の開発に取り組み，神経細胞の移動制御において重要な神経幹細胞の突起の伸長方向をコントロールするための技術，および神経細胞に対して対象とした部位に選択的に液性の因子を作用するための技術を開発した．これらの技術は，今後大脳皮質モデルの開発に重要な役割を果たすことが期待される．

本研究で開発した手法は，神経細胞の移動方向において重要な，神経幹細胞の突起構造の位置を制御するための技術である．本後術は，今後大脳皮質構造を培養皿の中で再現していく際の基盤技術となりえる．大脳皮質のモデル化は，正常／異常な神経発生が起こる原因の解明に向けた重要な研究であり，基礎分野のみならず，疾患の治療法開発や創薬という実社会への貢献にもつながる点で意義が大きい．

iPS細胞 / 神経細胞 / 神経堤細胞 / 癌細胞 / 神経浸潤 / 癌

ヒトiPS細胞由来神経堤細胞から誘導した神経細胞と、膵癌細胞株の共培養系を用いて、これらの相互作用における重要因子の探索を行った。癌細胞が神経突起に沿って増殖・進展する様子が観察された。一方で、両細胞種が直接接触する以前の過程においては、神経突起の伸長方向や癌細胞の伸展方向に、相互作用は認められなかった。癌細胞が進展時の足場とし得る神経細胞種については一定の知見は得られたが、相互作用の原因因子同定にはさらなる研究を要する。

予後の悪い癌である膵癌の病理組織においては、神経浸潤として知られる癌細胞による神経繊維への浸潤現象が極めて高い確率で確認されており、また、他の癌種においても神経浸潤の発生と術後予後との相関が議論されている。
これまで主流であったin vitro実験系においては、実験材料の入手難易度の点から動物の神経細胞を用いたものがほとんどであったが、本研究においては、半永久定期に増殖可能なヒトiPS細胞より神経細胞を誘導して、神経細胞と癌細胞間の相互作用を調べた。未熟な神経細胞が足場として好まれる傾向が確認されており、今後の神経浸潤現象解明の一助となると考えられる。

【研究分担者】
ティクシェ三田アニエス	東京大学	先端科学技術研究センター	准教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
谷口英樹	横浜市立大学	医学研究科	教授	(Kakenデータベース)
上野康晴	横浜市立大学	医学研究科	客員研究員	(Kakenデータベース)