【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K09395 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

オルガノイド / 幹細胞 / HTS / 創薬スクリーニング / がん幹細胞 / 消化器がん / 化合物ライブラリー / organoid / High Throughput / High Contents Analyzer / cancer / 大腸癌 / 膵癌 / 医療・福祉 / 薬剤反応性 / 創薬

【研究成果の概要】

可視化したヒト消化器がん幹細胞を用いてHTS を行った. 1st スクリーニングでは３セットの化合物ライブラリーを使用し, 約3万化合物を検証した. 2nd screeningでは, Dose-respondsの検証を行った. これらの結果からLGR5特異的殺傷能力のある, 2つのHit化合物を選定しvalidationを行った. そのうちの１つである分子標的治療薬Aを検証した結果LGR5陽性細胞以外に効果があることがわかった。今回の結果では、ヒト消化器がん幹細胞特異的に効く薬は得られることができなかったが, 今後はコントロール基準を設定しより精度の高い解析系, 代替案を検討する必要がある.

【研究の社会的意義】

本研究は，独自に開発したオルガノイド培養技術により，消化器がん組織を直接培養しその生物学的特性と遺伝子変異プロファイルを基に最も効果的な治療薬の組み合わせを個別に選択するという，極めてシンプルな研究であるが，実際の臨床に直結した研究である．多くの研究者が類似した研究開発に取り組んでいるものの，未だ誰も成功していない．つまり，本研究は独創的というよりは源流的な研究基盤開発といえる．我々の研究の成功により，国内外の研究者や製薬会社にとって，実用面での多大なインパクトがあり，必然的に本邦の臨床・産業・研究に与える影響は極めて大きい.

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16K09320 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Cullin3 / 細胞内膜輸送メカニズム / ANKFY1 / 消化器がん / PD-L1 / Cullin 3 / 細胞内膜輸送 / 癌 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

細胞内膜輸送経路を可視化する系の構築を試みた。最初に胃癌細胞株（NUGC3)において細胞内膜輸送経路を可視化する系を構築した。さらに、Cullin3は、integrin β1の細胞膜への輸送制御することを見出した。integrin β1の細胞膜への輸送制御するメカニズム関わるBTB結合タンパク質の見出すため、175種のBTB結合タンパク質を欠失させ、ANKFY1がintegrin β1の細胞膜への輸送制御に関わることを見出し、細胞内でCullin3に結合し、integrin β1の細胞膜への輸送制御している。今後PD-L1細胞内膜輸送の制御にこれらの分子メカニズムが関与するかを検討する。

【研究の社会的意義】

本研究では、PD-L1の発現に関与するCUL3-BTBPを同定し、CUL3- BTBP複合体が関与する生体機能を解析することで、ヒト消化器がん細胞ではこれまで全く明らかにされていないCUL3依存的ながん免疫制御機構が分子レベルで解明されることが可能となる。その結果PD-L1をターゲットにした新たながん免疫療法の道を開くと考えられる。CUL3-BTBが、PD-L1発現を制御するメカニズムを細胞内小器官レベル、分子レベルで明らかにするといった報告はなく、独創的で、非常に意義深い。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)