Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

子宮体癌 / 卵巣癌 / 分子標的治療 / ゲノム解析 / バイオマーカー / PI3K / MDM2 / TP53 / 分子標的薬 / 卵巣明細胞癌 / ユビキチン・プロテアソーム / PI3K経路 / HIF-1alpha / アポトーシス / 放射線感受性 / オートファジー / クロロキン / シスプラチン耐性

我々は子宮体癌と卵巣癌（特に明細胞腺癌）において、分子生物学的なサブグループおよび治療標的候補分子を同定し、新規分子標的治療薬の有効性について新たな知見を得た。
1. 子宮体癌、PI3K経路を阻害する薬剤の抗腫瘍効果を増強する治療法を探索し、MAPK経路阻害剤もしくは放射線照射との併用で、相乗的な効果が得られることを示した。PI3K/mTOR経路において、HIF-1α/VEGFの活性化が腫瘍増殖に重要であることを見出した。
2．卵巣明細胞癌において、ゲノム解析により予後不良なサブグループを明らかとした。MDM2高発現が予後不要因子であり、MDM2を阻害する治療薬が抗腫瘍効果を示すことを報告した。

子宮体癌 / 卵巣癌 / 分子標的治療 / ゲノム解析 / バイオマーカー / PI3K / cyclin D1 / DNA修復 / PI３K / TP53 / アポトーシス / 遺伝子変異 / 卵巣明細胞腺癌 / Ras / 染色体コピー数異常 / マイクロサテライト不安定性 / 転移 / 診断的バイオマーカー / PI3K経路 / mTOR / PIK3CA / PTEN

我々は子宮体癌と卵巣癌（特に明細胞腺癌）において、癌特有のシグナル伝達経路の異常に着目し、新規分子標的治療薬の有効性とそのバイオマーカーについて新たな知見を得た。
1. 子宮体癌、卵巣明細胞腺癌において、PI3K経路を阻害する薬剤（PI3K/mTOR同時阻害剤）の有効性を示した。治療効果を予測するうえで、がん遺伝子KRAS変異陰性やがん抑制遺伝子TP53の変異陰性が有用であることを明らかとした。
2．子宮体部・卵巣同時発生癌において、ゲノム解析により正確な診断と予後予測が可能であることを解明した。また、子宮体癌においてCyclin D1変異やDNA修復経路異常が重要であることを示した。

Ras / PI3K / SNPタイピングアレイ法 / 染色体不安定性 / 染色体コピー数異常 / 予後不良因子 / AKT1 / 子宮体癌 / PIK3CA / PTEN / PI3K経路 / MAPK経路 / バイオマーカー / 分子標的治療

我々は子宮体癌におけるRas-PI3K経路の活性化に着目し、その活性化に関わる因子を網羅的に解析した。また、本経路を阻害するmTOR阻害剤の抗腫瘍効果を子宮体癌細胞株で検証した。
1.癌遺伝子AKT1(E17K)の変異を子宮体癌において初めて報告した。AKT1(E17K)変異は子宮体癌臨床検体89例中2例(2.2%)にみられ、この2例はいずれも他のPI3K関連遺伝子(PIK3CA,PTENおよびK-Ras)に変異を有さなかった。
2.我々は31例の子宮体癌検体において染色体不安定性、マイクロサテライト不安定性(MSI)、さらにはRas-PI3K 経路の遺伝子変異を含めて、網羅的なゲノム解析を施行した。染色体コピー数異常を5か所以上で有するもの(CIN-Extensive)は29%にみられ、1-4か所(CIN-Intermediate)は55%、コピー数異常なし(CIN-Negative)は16%であった。MSI陽性はCIN-Extensive症例において頻度が低い傾向があった。多変量解析の結果、CIN-Extensiveは独立した予後不良因子であることが明らかとなった。Ras-PI3K経路に関連した遺伝子発現異常は、ゲノム不安定性の種類によらず、子宮体癌において極めて高頻度にみられることを証明した。
3.Ras-PI3K経路を標的とした分子標的治療薬として、子宮体癌13株に対してmTOR阻害剤RAD001(eveolimus)を添加した。MTTアッセイにて、細胞増殖抑制能が確認され、特にK-Ras/PTEN/PIK3CAのいずれかが変異陽性である11株のうち、10株で感受性が高かった。