【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16F16725 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 / ヒストン脱メチル化酵素 / 摂食 / メタボリックシンドローム / エピゲノム / エネルギー代謝

【研究成果の概要】

「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communications 2015）。今回、265 番目のセリン残基をリン酸化されないアラニン残基に置換した変異型 JMJD1A をもつマウスを作製し、寒さに対する適応を解析した。急激な寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷を感知できないため、通常のマウスと比べて顕著に体温が低下した。また長期の寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷刺激をエピゲノムに伝えることができないため、野生型マウスと比較して、脂肪燃焼、熱産生、そして白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制され、寒冷への適応力が低下していることが明らかになった。今回の研究から、寒冷環境への適応のしくみについて、（1）恒温動物が寒さに直面すると、褐色脂肪組織のJMJD1Aが寒さを感知することで急速な熱産生を行い、（2）寒さが長期に持続すると白色脂肪組織のJMJD1Aが寒さをエピゲノムに伝え、脂肪を燃焼し熱を産生する「誘導型」のベージュ脂肪細胞を新たにつくる、ということがわかりました。また、白色脂肪組織のベージュ化では、寒さの感知によるJMJD1Aのリン酸化（第一段階）、ヒストン脱メチル化によるエピゲノムの変化（第二段階）、という機構を介して、「休止中」の脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子を「活動中」にし、慢性的な寒さに適応することが初めて明らかとなった。

【研究種目】特別研究員奨励費

【研究期間】2016-07-27 - 2018-03-31

【配分額】1,100千円 (直接経費: 1,100千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】25291002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 / 褐色脂肪 / クロマチン再構成 / エピジェネティクス / 糖脂質代謝 / クロマチン / Pparg / アドレナリン受容体 / 寒冷 / ホスファターゼ / 褐色脂肪細胞 / UCP1 / 核内受容体 / ＪＭＪＤ１Ａ

【研究成果の概要】

肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1Aがヌクレオソーム再構成複合体SWI/SNFと核内受容体PPARγとともに複合体を形成し、熱産生関連遺伝子の遠位エンハンサーとプロモーターの近接化を誘導して標的遺伝子の発現を促進する機構を解明した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】21687013 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン / Jmjdla / 肥満 / ChIPシークエンス / RNAシークエンス / ヒストンメチル化 / エビゲノム / H3K9 / Jhdm2a / 代謝 / 糖脂質代謝 / ChIP

【研究成果の概要】

Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規に樹立した褐色脂肪細胞におけるJmjd1aの代謝関連標的遺伝子を明らかにし、さらにレトロトランスポゾンをコードする領域がJmjd1aによって制御されていることを明らかにした。プロテオミクス解析では、RNAプロセシングに関わるタンパク群やヒストン脱アセチル化に関与するSin3aとの複合体形成を認めたほか、Jmjd1aの翻訳後修飾を明らかにした。本研究結果は、ヒストンのメチル化変化が代謝制御に関わるという世界で最初期の報告に結実しており、さらに詳細な分子機構の解明に結びつくことが期待される。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2009 - 2012

【配分額】26,520千円 (直接経費: 20,400千円、間接経費: 6,120千円)