Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

シナプス / 学習・記憶 / ドーパミン / 大脳皮質 / 大脳基底核 / グルタミン酸 / 蛋白質合成 / 条件学習 / 精神症状 / D2受容体 / 記憶 / 光刺激 / 光プローブ / ２光子顕微鏡 / 蛍光プローブ / スパイン / カルシウム / 樹状突起スパイン / 学習

我々は強化増大した樹状突起スパインシナプスを特異的に標識するASプローブを構築し、運動学習が増強・新生スパインに依存することを操作的に証明し(Nature 2015)、ケタミンの抗うつ作用に前頭葉のスパイン新生が関与することを明らかにした(Science 2019)。同様な標識手法が軸索にも応用可能であり、増強スパインに入力するシナプス終末であることがわかってきた（未発表）。条件学習のドーパミン過程についてシナプスレべルではD1細胞のスパインが増強すること(Science 2014)、また、弁別学習の際にはD2細胞のスパインが増強し、それが弁別学習に関与することを明らかにしつつある(未発表)。

心を育む脳の働きは神経回路の電気化学的活動で起きると信じられている。しかし、学習するときには、これに加えて神経を繋ぐシナプスが運動することを我々は見出し、これが運動学習、うつ症状など個体レベルで使われていることを証明した(Nature 2015, Science 2019)。また、条件付け学習の際には、脳内報酬信号であるドーパミンは適切なタイミングで神経から放出されれば記憶を強く促す作用があることを明らかにした(Science 2014)。この個性的に運動する脳の描像は我々の個性や病気を理解する新しい鍵となるであろう。

逆行性シグナル / カンナビノイド / シナプス伝達 / 小脳 / 海馬 / カルシウム / CB1受容体 / Gq結合型受容体 / シナプス伝達調節 / 大脳基底核 / フォスフォリパーゼCβ / 代謝型グルタミン酸受容体

マリファナの活性成分であるΔ9-テトラヒドロカンナビノールは、中枢神経系に広く分布するCB1カンナビノイド受容体を介して作用を発現する。CB1受容体に対する内因性のリガンド(内因性カンナビノイド、以下eCBと略す)の候補として、アナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールがある。CB1は中枢ニューロンのシナプス前線維に局在し、その活性化によって伝達物質放出の減少が起こる。しかし、本研究開始時点で、eCBがどのような刺激によって生成され、どのような生理機能を果たすかという最も重要な点についてはほとんど明らかにされていなかった。本研究では、eCBのシナプス伝達における役割を主として電気生理学的手法を用いて調べ、以下の結果を得た。
海馬神経細胞および小脳プルキンエ細胞において、シナプス後細胞の脱分極と細胞内Ca^<2+>濃度上昇によりeCBが放出され、逆行性に抑制性および興奮性シナプス終末のCB1受容体に作用して伝達物質放出の一過性減少がおこることを明らかにした。また、グループI代謝型グルタミン酸受容体や、M_1及びM_3ムスカリニックアセチルコリン受容体などのGq結合型受容体の活性化によってeCB放出が起こり、逆行性にCB1受容体に作用して伝達物質放出の一過性減少がおこることを発見した。さらに、海馬培養細胞において、単独ではeCB放出を起こさない程度の弱いM_1/M_3受容体の活性化と弱い脱分極を同時に与えると、eCBが効率よく産生された。これは、海馬神経細胞に存在するフォスフォリパーゼCβ1(PLCβ1)の酵素活性が、M_1/M_3受容体の活性化と細胞内Ca^<2+>の両方に依存することが原因である。したがって、PLCβ1はコリナージック入力(シナプス前活動)と細胞内Ca^<2+>濃度上昇(シナプス後神経活動)の同期性検出分子として機能することが明らかになった。

【研究分担者】
林朗子 (高木朗子)	東京大学	医学(系)研究科(研究院)	講師	(Kakenデータベース)

【研究協力者】
髙橋倫子
野口潤
柳下祥

【研究分担者】
少作隆子	金沢大学	医学系研究科	助教授	(Kakenデータベース)
田端俊英	金沢大学	医学系研究科	助手	(Kakenデータベース)