臓器移植におけるCD4+CD25+T細胞の免疫寛容誘導に果たす役割の検討
【研究分野】外科学一般
【研究キーワード】
組織適合性抗原 / 調節性T細胞 / CD4陽性CD25陽性 / ペプチド / トランスジェニックマウス / 胸腺 / 移植 / 免疫寛容 / HLA / CD4+CD25+T細胞 / マウス / 心移植 / 移植免疫 / CD4CD25 / 制御性T cell / FoxP3
【研究成果の概要】
ドナー由来の抗原をレシピェントに投与して免疫寛容を誘導する方法は、動物実験では成功しているが、臨床的に確立するまでに至っていない。我々はこれまで、2種類のHLAトランスジェニックマウスを用いた心移植実験で、ドナーのHLA-B35分子由来ペプチドを胸線内に投与することにより、免疫寛容を誘導することに成功している。
一方、自己免疫疾患におけるCD4+CD25+T細胞(regulatory T細胞)の重要性が知られている。CD4+CD25+T細胞に特異的に発現している遺伝子でFoxp3という転写因子があり、この遺伝子をCD4+CD25-T細胞に導入すると抑制作用を示すことが知られている。また、Foxp3はCD4+CD25+T細胞以外の細胞では機能していないため、regulatoryT細胞のよいマーカーとなる。
前記の免疫寛容の機序を解明する目的でCD4+CD25+T細胞に着目した結果、次のことが判明した。すなわち、ドナーのHLA-B35分子由来ペプチドを胸線内に投与後4週間経過したマウスの脾細胞を採取し、CD4+CD25+T細胞を分離生成して、無処置のレシピェントに移入すると、その2週間後移植した心臓は永久生着することが判明した。さらに、third partyのドナー心は生着延長効果がなかった。つまり、ドナーのHLA分子由来ペプチドを胸線内に投与するだけで、ドナー特異的CD4+CD25+T細胞が末梢に出現し、これを移入することで、免疫寛容が誘導できるのである。
さらに、移植心の浸潤細胞におけるFoxp3の発現を検討すると、寛容が誘導された心臓にはFoxp3が高発現していることがわかった。一方、脾細胞中のFoxp3の発現は、コントロール群と差がなかった。すなわち、ペプチド胸腺内投与により誘導されたCD4+CD25+T細胞が移植心に集積して、免疫寛容誘導を引き起こしている可能性が高い。
【研究代表者】