【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】17390261 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵β細胞 / インスリン分泌 / インスリン受容体基質 / IRS-2 / β細胞の増殖 / 高脂肪食 / 糖尿病 / 増殖

【研究成果の概要】

2型糖尿病の発症には、インスリン抵抗性とインスリン分泌低下の両者が関与する。私どもはインスリン受容体基質(IRS)-2の欠損マウスを作製し、肥満及び肝臓でのインスリン抵抗性に対し膵β細胞が十分に増殖できないため、相対的なインスリン分泌不足をきたすことにより糖尿病を発症することを明らかにした(Diabetes 49:1880-9,2000、J Biol Chem.279:25039-49,2004、J Biol Chem.280:3331-7,2005)。IRS-2欠損マウスに高脂肪食を負荷すると、野生型に比べ著しい高血糖を示した。野生型では膵β細胞が増殖するが、IRS.2欠損マウスでは膵β細胞の増殖が見られなかった(J.Biol.Chem.278:43691-43698,2003、J Biol Chem.278:14284-14290,2003)。IRS-2の膵β細胞の増殖における役割を明らかにするため、IRS-2-loxマウスを作製し、膵β細胞にCreリコンビナーゼを発現するマウスとかけあわせ、膵β細胞でのIRS-2を欠損したところ、インスリン抵抗性のない状態でも膵β細胞の面積は野生型に比べて低下していることを証明した(J.Clin.Invest.114:917-927,2004)。高脂肪食を負荷しインスリン抵抗性を誘導すると膵β細胞が増殖するが、この時、IRS.2蛋白質が著明に誘導される。一方、膵β細胞内でのブドウ糖代謝が低下したグルコキナーゼ(GK)欠損マウスでは、膵β細胞の増殖もIRS.2蛋白の発現上昇も認められなかった。IRS.2蛋白の上昇とCREBのリン酸化の亢進がパラレルであることから、膵β細胞内でのブドウ糖のGKによる代謝はCREBのリン酸化を介してIRS-2の発現上昇を誘導するものと結論した(J.Clin.Invest.117:246-257,2007)。
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【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】15,400千円 (直接経費: 15,400千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15659217 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

IRS-2 / 糖尿病 / 膵β細胞 / Pdx1 / GLUT2 / 遺伝的背景 / positional cloning

【研究成果の概要】

129/Sv,C57Bl/6が混在した遺伝的背景のIRS-2,IRS-3ダブルヘテロ欠損マウス同士の交配により得られたオスマウスの解析では、6週齢では9群マウスの体重、血糖値に差を認めなかったが、14週齢時点ではIRS-2欠損マウスはIRS-3遺伝子型に関わらず有意な空腹時血糖上昇を認め、そのうち20-30%の個体が空腹時血糖300mg/dl以上の重症糖尿病を発症した。重症糖尿病個体の膵組織では膵β細胞中のインスリン顆粒がほとんど認められず、インスリン含有膵β細胞はほぼゼロにまで激減していた。また、膵β細胞の機能維持に重要と考えられるPdx1やGLUT2の発現も著しく低下していた。もともとのCBAとC57Bl/6の遺伝的背景では重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスは0%で、C57Bl/6に戻し交配を進めても重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスは認められなかったが、129/Svの遺伝的背景が高まるにつれ重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスの割合が増加した。以上より、129/Svの遺伝的背景にはIRS-2欠損状態で糖尿病を著明に悪化させるmodifier gene(s)が存在すると考えられた。そこで129/Svの遺伝的背景でIRS-2欠損状態において糖尿病を著明に悪化させるmodifier gene(s)のマッピングと.Positional cloningによる同定を開始した。まず129/SvマウスとC57Bl/6マウス間で多型を有するDNA markerを全染色体で100個以上同定した。C57Bl/6Jに8回戻し交配をしたC57Bl/6J系統のオスIRS-2ヘテロ欠損マウスと129/Sv系統野生型メスマウス交配し、現在、50匹以上のIRS-2ヘテロ欠損オス、メスマウス(F1マウス)を得ていて、F1マウス同士の交配を進めている。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2003

【配分額】1,700千円 (直接経費: 1,700千円)