【研究領域課題番号】20K06634 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

キネシン / 糖尿病 / 小胞体 / 蛋白質品質管理 / インスリン分泌

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】19K17977 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン分泌 / 膵β細胞 / ユビキチン / 糖尿病 / インスリン

【研究成果の概要】

ゲノムワイド関連解析で東アジア人特有の2型糖尿病関連遺伝子としてUBE2E2が報告されたが、その機序は不明である。膵β細胞における役割を検証するため、膵β細胞特異的UBE2E2トランスジェニックマウス(TGマウス)を作製した。独立した2ラインで糖負荷試験時のインスリン分泌低下を伴う高血糖を呈した。離乳期以前のβ細胞量と増殖能の低下、p21の発現高値を認めた。プロテオーム解析でMesothelin(MSLN)の著明な低下を認めたが、MSLN全身ノックアウトマウスは正常耐糖能であった。
膵β細胞のUBE2E2の過剰発現は個体としての膵β細胞量の低下を介して糖負荷後のインスリン分泌低下に関与していた。

【研究の社会的意義】

本研究に用いるモデルマウスは当研究室で独自に作製されたものであり、類似の研究結果は国内外を含め未だ報告されていない。また、以前より日本人と欧米人の糖尿病の病態は異なることが広く知られているが、本研究結果で明らかになった事象に基づき検討を行うことで、日本人に特徴的な糖尿病発症の素地やメカニズムの一端を解明できるかもしれない。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究領域課題番号】18H02861 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵臓β細胞 / ドパミン / VMAT2 / インスリン分泌 / 膵臓 / 内分泌細胞 / 血糖維持 / 分化 / 多能性幹細胞 / インスリン / 糖代謝 / 増殖 / 膵臓分化 / 内胚葉 / 糖尿病 / 分化誘導 / 恒常性維持 / 分泌

【研究成果の概要】

膵臓β細胞の恒常性維持の分子基盤の解明を目指し、膵臓β細胞特異的なVMAT2遺伝子変異マウスの解析を進めた。変異マウスでは、細胞内ドパミンが減少し、糖応答性インスリン分泌が上昇した。高脂肪食を給餌した条件では、β細胞の脱分化、β細胞死や耐糖能の悪化が認められた。詳細な解析の結果、糖応答性インスリン分泌とともにドパミンが分泌されるが、VMAT2の欠失β細胞では、再取り込みされたドパミンは分泌小胞に格納されずに、細胞内の分解酵素MAOにより分解され、ROSが発生する。高脂肪食条件では、インスリン分泌が亢進し、次第にβ細胞はROSにより脱分化、そしてβ細胞死が引き起こされることに至ることが分かった。

【研究の社会的意義】

VMAT2-ドパミンシグナルは膵臓β細胞の分化抑制シグナルとして働くのみならず、β細胞の量を制御するシグナルでもあり、糖応答性インスリン分泌を負に制御するシグナルである。一方、VMAT2-ドパミンシグナルを欠くと、糖応答性インスリン分泌が亢進した。高脂肪食給餌条件下では、β細胞特異的VMAT2遺伝子変異マウスは、対照の野生型よりも早く耐糖能の改悪を示し、β細胞の脱分化、脱落を引き起こした。これらの結果から、膵臓β細胞を正常に維持するためには、負に制御するシグナルが重要な役割を果たすことが示された。膵臓β細胞の恒常性維持のためには、その機能を適宜に制御することが重要であることが示された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26293219 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

【研究成果の概要】

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】24659443 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / 脂質 / インスリン分泌 / 脂肪細胞 / リパーゼ / メタボローム解析 / インスリン / 脂肪分解 / インスリン分泌刺激物質

【研究成果の概要】

カテコラミン刺激によるインスリン分泌という生理現象があるがその分子機構は未解明である。申請者らは、脂肪細胞における脂肪水解を担うリパーゼであるホルモン感受性リパーゼ(HSL)の欠損マウス（HSLKO）において検討を行った結果、この現象がHSLKOでは全く認められないことを見出した。この現象はインスリン分泌に影響する既知のホルモンの変動では説明できず、 カテコラミン刺激による脂肪細胞のHSL依存性脂質水解により産生される代謝産物がインスリン分泌を促進している可能性が示唆された。メタボロミクス解析により複数の候補物質を同定し、現在in vivo、in vitroでの検証を進めている。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】17390261 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵β細胞 / インスリン分泌 / インスリン受容体基質 / IRS-2 / β細胞の増殖 / 高脂肪食 / 糖尿病 / 増殖

【研究成果の概要】

2型糖尿病の発症には、インスリン抵抗性とインスリン分泌低下の両者が関与する。私どもはインスリン受容体基質(IRS)-2の欠損マウスを作製し、肥満及び肝臓でのインスリン抵抗性に対し膵β細胞が十分に増殖できないため、相対的なインスリン分泌不足をきたすことにより糖尿病を発症することを明らかにした(Diabetes 49:1880-9,2000、J Biol Chem.279:25039-49,2004、J Biol Chem.280:3331-7,2005)。IRS-2欠損マウスに高脂肪食を負荷すると、野生型に比べ著しい高血糖を示した。野生型では膵β細胞が増殖するが、IRS.2欠損マウスでは膵β細胞の増殖が見られなかった(J.Biol.Chem.278:43691-43698,2003、J Biol Chem.278:14284-14290,2003)。IRS-2の膵β細胞の増殖における役割を明らかにするため、IRS-2-loxマウスを作製し、膵β細胞にCreリコンビナーゼを発現するマウスとかけあわせ、膵β細胞でのIRS-2を欠損したところ、インスリン抵抗性のない状態でも膵β細胞の面積は野生型に比べて低下していることを証明した(J.Clin.Invest.114:917-927,2004)。高脂肪食を負荷しインスリン抵抗性を誘導すると膵β細胞が増殖するが、この時、IRS.2蛋白質が著明に誘導される。一方、膵β細胞内でのブドウ糖代謝が低下したグルコキナーゼ(GK)欠損マウスでは、膵β細胞の増殖もIRS.2蛋白の発現上昇も認められなかった。IRS.2蛋白の上昇とCREBのリン酸化の亢進がパラレルであることから、膵β細胞内でのブドウ糖のGKによる代謝はCREBのリン酸化を介してIRS-2の発現上昇を誘導するものと結論した(J.Clin.Invest.117:246-257,2007)。
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【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】15,400千円 (直接経費: 15,400千円)