【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】12794012 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心血管病 / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / プロモーター領域 / Matrix metalloproteinase / ATP-binding cassete A1 (ABCA1) / Glycoprotein Ia / KLF5 / 遺伝子マーカー / エクソン / SNP / マトリクスメタロプロテアーゼ / プロモーター

【研究成果の概要】

本研究の目的は心血管病の発症・重症度を規定する遺伝子マーカーを同定することである。
我々は東大病院循環器内科用い包括的臨床データベースを構築し約1800例のデータを得ており、あわせて東京大学医学部の当該倫理委員会の承認のもと遺伝子検体採取を行い約1300例のDNAが解析可能である。これらを活用し動脈硬化症発症を規定する遺伝子多型およびそれに付随する遺伝子機能解析を行い以下の結果を得た。(1)ATP-binding casette A1 (ABCA1)遺伝子Met823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することが判明した。(2)matrix metalloproteinase (MMP)のMMP1およびMMP3のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを示した。
(3)ヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)のプロモーター領域多型が冠動脈疾患発症に関連することを示した。(4)血栓形成に関わるglycoprotein Ia遺伝子多型と心筋梗塞発症の関連を検討したが日本人では関連性は認めなかった。(5)ホモシステイン濃度を規定するMTHFR遺伝子多型と動脈硬化性発症との関連性を以前に示したが、その病態機序をラット血管障害モデルにより内皮機能障害を証明した。(6)血管平滑筋の形質転換に関与する転写因子KLF5の発現が冠動脈形成術後の再狭窄に関与し、また同遺伝子欠損マウスの解析により同遺伝子が心血管リモデリングの主たる制御因子であることが証明された。
このような心血管病との関連が予測される遺伝子群についての多型解析・機能解析により実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それを活用した個別化医療が将来的に可能になると考えられる。

【研究種目】地域連携推進研究費

【研究期間】2000 - 2002

【配分額】40,100千円 (直接経費: 40,100千円)

【研究分野】知能情報学

【研究領域課題番号】11780251 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

転写制御 / 転写因子 / 転写因子結合配列 / p53 / プロモータ / 転写因子間相互作用 / SNP / マイクロアレイ / 転写抑制 / 遺伝子発現 / 相互作用 / タンパク質 / 組織特異性

【研究成果の概要】

この研究では,大量のプロモータ配列を用いた転写制御機構の解析方法の提案,転写因子間相互作用を中心とした転写因子の知識のデータベース化と整備,転写因子結合部位予測の精度向上,転写因子間相互作用に基づく転写制御構造の予測,そして実際の実験系でのプロモータ配列の解析を行なった.まず,文献検索では,医学生物学文献抄録データベースMEDLINE上で(A)(ヒトまたは脊椎動物)かつ(転写因子)かつ(タンパク相互作用)かつ(雑誌),(B)(転写因子)かつ(TAF),(C)(転写因子)かつ(TBP),そして一般学術雑誌のreview記事中の引用文献をもとに2165文献を得た.次に文献内でタンパク質名などの専門用語を我々によって既開発のパーザによって特定し,また文献内から,(a)相互作用の関係,(b)作用物質A,(c)作用物質B,(d)相互作用後の複合体名,(e)実験細胞名,(f)生物種,(g)その他コメントというフレームスロットを考慮し,上記2165文献から実際にファクトを抽出した.次に相互作用推論パーザの基礎的な部分を構築し,解析を試みた.転写開始点やTBPなど主となる転写因子結合および相互作用に関しては,系統的な解析が可能になった.さらにreview集などによって確立した知識と,speculativeな知識を分けることを行なった.またp53四量体の結合配列のように,因子どうしの構造が具体的にわかっている場合には,そのような知識を個別に整備し,より精度の高い推定を可能とした.その結果はマイクロアレイによる発現プロファイルの解析で,p53の上流制御遺伝子の推定という形に反映された.

【研究種目】奨励研究(A)

【研究期間】1999 - 2000

【配分額】2,100千円 (直接経費: 2,100千円)