【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】19590854 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血管石灰化 / 高リン血症 / アポトーシス / Gas6-Axl / 細胞アポトーシス / Gas6-x1 / Gas6-Axl経路

【研究成果の概要】

2年間の検討において、下記について明らかにした。
(1) 心血管石灰化におけるアディポサイトカインの役割の解明 TNF-αは高リン刺激による血管平滑筋細胞石灰化を促進し、その機序はリン刺激によりアポトーシスがTNF-αで増加し、Gas6-Axl survival pathway が抑制されることによる。(2)腎不全ラットモデルでの大動脈石灰化における新しい制御法・治療法の開発 大動脈におけるメンケベルグ型血管中膜石灰化モデル動物を作成した。水溶性スタチンおよびアンジオテンシンIIタイプ1 受容体阻害薬は大動脈石灰化を濃度依存的に抑制した。(3)腎機能と大動脈石灰化の相関および心血管イベント発症に関する臨床的検討 胸部X 線上の大動脈弓石灰化(AAC)の石灰化をグレード分類した。AAC グレードは、危険因子の重積により有意に増加した。(4)血管石灰化における性ホルモンの作用 高リン刺激による血管平滑筋細胞石灰化は女性ホルモン・男性ホルモン投与により濃度依存的に抑制され、アポトーシスも抑制された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15390239 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血管石灰化 / Na依存性リン共輸送体 / アポトーシス / Gas6 / スタチン / 平滑筋細胞石灰化 / GAS / ビスフォスフォネート / 石灰化 / VitD3 / デキサメサゾン / AGE / ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞 / 糖尿病

【研究成果の概要】

本研究プロジェクトにおいて、以下の結果をえた。
1.リン刺激による培養ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)の血管石灰化誘導モデルを確立し、その機序の一つとしてNa依存性リン共輸送体(NPC)を介した骨芽細胞様形質転換が重要であることを確認した。さらに、リン刺激によりアポトーシスが濃度依存的に増加し、Caspase阻害薬により石灰化・アポトーシスともに有意に抑制されたことから、石灰化におけるアポトーシスの関与を明らかにした。この石灰化・アポトーシスはGas6とその受容体であるAxlの発現減少が原因となることも発見した。
2.この培養系血管石灰化モデルを用いてスタチンの石灰化への作用を検討したところ、スタチンは石灰化とともにアポトーシスを抑制すること、その機序としてリン刺激で減少されたGas6・Axlの発現を回復させることを明らかにした。
3.ラットを用いた大動脈石灰化モデルの作成にも取り組んだ。アデニン誘発性の腎不全にともなう大動脈石灰化はスタチン投与により著明に抑制され、培養系実験にて確認したスタチンによる血管石灰化抑制作用をin vivoの実験系にて確認した。
4.血管石灰化に関する臨床研究にも取り組んだ。脈圧は加齢とともに上昇するが、その病理学的基盤は十分に明確にはなっていない。当科の患者42例を対象とし、X線像上にて腹部大動脈の石灰化長を測定し検討したところ、大動脈石灰化の程度と脈圧との間に有意な正の相関(r=0.54,p<0.01)が認められた。収縮期圧との間にも有意な相関(r=0.38,p=0.01)を認めた。このことは脈圧上昇のメカニズムとして想定される大動脈stiffnessと大動脈石灰化との関連を示唆するものである。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2003 - 2005

【配分額】14,700千円 (直接経費: 14,700千円)