【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16K15465 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

D-アミノ酸 / D-セリン / 尿細管上皮細胞 / 尿細管老化 / SASP / アポトーシス / 細胞周期停止 / 慢性腎臓病 / 近位尿細管上皮細胞 / 尿細管間質障害 / 腎臓老化 / 腎臓病態生理 / 小胞体ストレス / 蛋白質恒常性

【研究成果の概要】

我々はCKD患者の尿中・血中D-アミノ酸を測定する中、腎機能低下に伴うD-セリンの体内蓄積を見いだし、本研究ではヒト近位尿細管上皮細胞に対するD-セリンの病態生理学的活性を検討した。D-セリン刺激尿細管細胞はL-セリンに比し、細胞死亢進や細胞周期停止を呈した。重要なことにD-セリンは尿細管の細胞老化マーカーやSASP, 特に炎症系サイトカイン産生を上昇させた。その分子機序として、尿細管細胞内D-/L-セリン比率の上昇がアミノ酸枯渇シグナル誘導性細胞死（GCN2-ATF4-CHOP経路の活性化）を惹起した。
以上、D-セリンはアミノ酸代謝系を破綻させて尿細管老化を促す新規尿毒症物質と考えられる。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)

【研究分野】ネオ・ジェロントロジー

【研究領域課題番号】15KT0088 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 / 糸球体濾過量 / 腎臓老化 / アクチン重合 / アセチル化蛋白 / 糸球体腎炎 / 蛋白尿 / 近位尿細管上皮細胞 / 尿毒素 / D-アミノ酸 / D-セリン / アポトーシス / 細胞周期停止 / SASP / 小胞体ストレス / microRNA / 尿細管上皮細胞 / エピゲノム / microRNA 205 / 酸化ストレス / 低酸素

【研究成果の概要】

小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。
その機序として、SIRT1はcortactin（アクチン結合細胞骨格関連因子）を核内で脱アセチル化し、細胞への質局在を高め、アクチン細胞骨格の安定に寄与することを見いだした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-07-10 - 2018-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)