Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

タウオパチー / 多系統萎縮症 / 多発性硬化症 / Bassoon / バイオマーカー / 神経変性 / 認知症 / パーキンソニズム / モデル動物

われわれは先行研究において、一部のタウオパチー発症に神経終末アクティブゾーンに存在するbassoon蛋白を翻訳するbassoon(BSN)遺伝子の変化を見出した。そのタウオパチーは３リピート(3R)と４リピート(4R)のタウ蛋白質が蓄積する新しい病態であることも示した。さらに、今までPSPと臨床診断していた患者を対象に遺伝子解析を実施したところ、その約10％にBSN遺伝子変化を同定した。このメカニズムとして分子生物学的手法を用いて、BSN遺伝子変異がタウタンパク質を不溶性分画に移行させる病原性があることを解明した。その結果、われわれの論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱され、BSNタンパク質やBSN遺伝子と多発性硬化症、ハンチントン病、若年性パーキンソン病などの重要な神経疾患との関連が近年相次いで報告されている（Montenegro-Venegas C, et al. Autophagy 2020, Huang TT, et al. Acta Neuropathol Commun 2020, Hoffmann-Conaway S et al. Elife 2020）。当教室では現在このBSN遺伝子変化のPSPを始めとする神経難病への関与についてさらに検討を進めている。具体的には今回の研究では、①モデル動物と細胞株においてBSN遺伝子変異がタウオパチーを惹起する病態機序と同変異が治療標的となり得る可能性、②過去の研究報告からBSNが病態に関与している可能性がある認知症関連疾患、パーキンソン症候群、多系統萎縮症、多発性硬化症などの多様な神経疾患におけるBSN遺伝子変異関与の可能性、③血漿や髄液検体を用いてBSNタンパク質を測定し、BSNタンパク質量が診断および重症度バイオマーカーになり得る可能性、の3課題を中心に研究を遂行している。

多系統萎縮症 / 関連解析 / レジストリー / 評価尺度 / コエンザイムQ10 / バイオマーカー / 神経変性疾患 / 酸化的ストレス

多系統萎縮症患者，正常対照者のDNA試料を用いてゲノム解析（全ゲノム解析，全エクソーム解析，ゲノムワイドSNPタイピング）を実施し，関連解析による疾患感受性遺伝子を探索した．さらに多系統萎縮症患者の生体組織試料を用いて，機能的解析を行った．
その結果，COQ2遺伝子との関連をメタ解析で確立し，COQ2遺伝子変異による病態との関連を明らかにした．さらに，ゲノムワイド関連解析では，新規の関連遺伝子を同定した．

多系統萎縮症は，原因不明で，有効な治療法の乏しい神経変性疾患である．疾患関連遺伝子の同定と，機能ならびに病態との関連を理解することは，治療法開発のもっとも重要な手がかりになる．本研究では，COQ2遺伝子と多系統萎縮症との遺伝学的な関連を確立するとともに，COQ2遺伝子と機能並びに病態との関連について，様々な理解を深めた．さらにゲノムワイド関連解析によって，新たな疾患関連遺伝子の候補を同定した．

多系統萎縮症 / 神経変性疾患 / バイオマーカー / コエンザイムQ10 / 酸化ストレス / 電子伝達系 / iPS細胞 / コエンザイム!Q10

多系統萎縮症（MSA）患者群と健常対照者群に対して，血漿コエンザイムQ10濃度測定を行い，MSA患者ではCOQ2変異の有無にかかわらず血漿コエンザイムQ10濃度が有意に低いことを見出した．
また，MSA患者からiPS細胞を樹立し，iPS細胞由来の神経細胞の分化誘導を行ったうえで機能解析をした．複合ヘテロ接合性にCOQ2変異をもつMSA患者では，ミトコンドリア呼吸機能ならびに抗酸化機能が低下していること，またCOQ2変異を持たないMSA患者でもアポトーシスが増加していることを認めた．
これらの知見から，コエンザイムQ10の補充がMSA患者にとって有益である可能性が示唆される．

【研究分担者】
原太一	早稲田大学	人間科学学術院	教授	(Kakenデータベース)
矢口裕章	北海道大学	医学研究院	准教授	(Kakenデータベース)
池内健	新潟大学	脳研究所	教授	(Kakenデータベース)
高橋秀尚	横浜市立大学	医学研究科	教授	(Kakenデータベース)
大塚稔久	山梨大学	大学院総合研究部	教授	(Kakenデータベース)
若林孝一	弘前大学	医学研究科	教授	(Kakenデータベース)
畠山鎮次	北海道大学	医学研究院	教授	(Kakenデータベース)