Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

肥満 / インスリン抵抗性 / S100A8 / 冠動脈疾患 / サイトカイン / 心不全 / 糖尿病 / S100A8蛋白 / アディポカイン / メタボリックシンドローム / 脂肪組織炎症

本研究はメタボリックシンドローム及び心血管疾患におけるS100A8の機能を明確にし、さらにはS100A8が組織炎症を惹起する分子機構、S100A8を介するシグナルを明らかにすることで新規治療を開発することを目的としている。我々が作成した脂肪細胞特異的S100A8ノックアウト（KO)マウスを用いて、高脂肪食負荷を行い、野生型マウスと比較してインスリン抵抗性に差が認められ、KOマウスの脂肪組織の解析をRNAの発現やファックス解析等行うことで、S100A8の脂肪細胞やマクロファージへのシグナルに関与する因子を同定することができた。これによりKOマウスのインスリン抵抗性が改善することが明らかになった。

S100a8という新しいアディポカインに着目して脂肪炎症のメカニズムの一端を明らかにできたこと、また脂肪細胞特異的な遺伝子改変マウスを用いて個体での機能を解析することによって、メタボリック症候群における病態的意義を解明できた点で意義があったと考える。加えて、心血管病態も含めて、治療標的としてのS100A8とそのシグナルの有効性を検討し、創薬へのステップを進めることができた点でも臨床的に意義があったと考える。

疾患モデル / 糖尿病 / 慢性炎症 / 脂肪組織 / 免疫 / NKT 細胞 / インターフェロン-γ / 相互作用 / マウス / 肥満 / 脂肪組織炎症 / NKT細胞 / 脂肪細胞 / CD1ｄ１

ナチュラルキラーT(NKT)細胞の脂肪組織炎症への影響を調べるために、肥満およびやせ(対照群)のC57BL/6Jマウスの内臓脂肪組織のNKT細胞のサブセットについて解析した。やせマウスの脂肪組織のNKT細胞のリンパ球全体に対する割合は脾臓や末梢血よりも大きく、脂肪組織の一部のNKT細胞はCD69を高発現し、細胞内IFN-γの発現も高く、脂肪組織のNKT細胞は何らかのメカニズムにより活性化されていることが示唆された。3T3-L1細胞のinvitroでの脂肪細胞への分化系を用いて解析したところ、3T3-L1細胞のIFN-γ受容体は分化前と脂肪細胞成熟後に発現していた。IFN-γ刺激による3T3-L1細胞のPPARγの発現量は分化初期では有意に低下したが、脂肪細胞成熟後では上昇した。一方、3T3-L1細胞のCD1d1の発現は脂肪細胞の分化に伴って顕著に増加し、さらにIFN-γの刺激によってさらに増加した。NKT細胞と3T3-L1細胞の共培養を行ったところ、NKT細胞のIFN-γ産生の増加と3T3-L1細胞のCD1d1発現の上昇がみられ、NKT細胞と脂肪細胞は相互作用することが示唆された。

【研究分担者】
藤生克仁	東京大学	医学部附属病院	特任准教授	(Kakenデータベース)