【研究領域課題番号】18K06961 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ICF症候群 / DNAメチル化 / クロマチンリモデリング / 染色体不安定性 / ペリセントロメア / DNA修復 / 非相同末端結合 / DNA複製 / CDCA7 / HELLS / Rループ / DNA損傷 / 染色体安定性 / エピジェネティクス / NHEJ / DNA損傷修復

【研究成果の概要】

ICF症候群は染色体不安定性を主徴とする遺伝性疾患である。本研究では、本症候群で変異しているCDCA7とHELLSが複合体を形成し、非相同末端結合型DNA修復及び維持DNAメチル化を促進する事、そしてRループの形成阻止に関与することを見出した。また、CDCA7及びHELLS欠損細胞では、低メチル化したペリセントロメアからの異所性の転写に起因するRループ形成とDNA損傷の蓄積が認められることを見出し、患者で染色体不安定性が起こる機序の大枠を明らかにした。

【研究の社会的意義】

ICF症候群は稀な遺伝病ではあるが、本研究を通してCDCA7/HELLS複合体がエピジェネティック制御機構及びDNA損傷修復機構への関与を介して染色体の安定性を維持する機構の大枠を明らかにすることができた。この結果は両機構間のクロストークが染色体安定性の維持すなわちゲノムインテグリティの維持に重要であることを示唆しており、これは学術的に重要な発見である。また本研究成果は、ゲノムインテグリティの破綻に起因する癌などその他の疾患の理解及び治療法開発に繋がる可能性があり、社会的にも重要な発見である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】18K09150 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎細胞癌 / エピジェネティクス / 遺伝子変異 / 腫瘍免疫 / エピジェネシス / ヒストン修飾 / クロマチンリモデリング / PBRM1 / CD68 / HIF-2α / 癌関連遺伝子

【研究成果の概要】

腎細胞癌の網羅的遺伝子解析により、ヒストン修飾やクロマチンリモデリングに関わる遺伝子変異の頻出が明らかとされている。本研究では、腎細胞癌で重要なドライバー遺伝子であるHIF2Aのヒストン修飾解析を行い、活性化修飾パターンに違いがあることを見出した。
また、これらエピジェネティクスにかかわる遺伝子群の変異は、病理組織学的なグレードとT分類には影響を与えない一方で、無増悪生存期間や全生存期間の独立した有意な予後不良因子であった。さらに、いくつかの免疫細胞マーカーは、遺伝子群の変異を認める症例で有意な低下を認めており、エピジェネティクス関連遺伝子と腫瘍免疫の関係が示唆された。

【研究の社会的意義】

手術時に転移を認めない症例でも、従来の病理診断にエピジェネティクス関連遺伝子変異の有無を加味することは、フォローアップスケジュールの決定や術後補助療法の必要性の判断などに有用な可能性があり、臨床での応用が期待される。また、転移や再発のリスクが高い非転移性腎細胞癌の術後補助療法に、腫瘍免疫を制御する薬物療法が有効である可能性が示唆されたことは、今後の発展が大いに期待される知見である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19545 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

自己免疫寛容 / ストローマ細胞 / クロマチン制御因子 / 転写制御 / 転写制御因子 / エピジェネティックス / クロマチンリモデリング / 次世代シーケンス解析 / Autoimmunity / 自己抗原発現 / 中枢性免疫寛容

【研究成果の概要】

これまでに減数分裂時の精子や脳内の海馬などにおいて、染色体がダイナミックに変化することにより、多様な遺伝子発現が制御されていることが解っている。近年、胸腺の髄質上皮細胞でも、クロマチン状態がダイナミックに変化しており、この細胞集団はからだ中のほぼ全ての遺伝子を抗原として発現させていることが解ってきた。本萌芽的研究費を元に、申請者らは転写制御因子AireとFezf2の上流に位置する重要なクロマチン制御因子Chd4を同定した。胸腺上皮細胞はChd4を用いて、多様な遺伝子を異所的に発現制御されていることが明らかとなった。

【研究の社会的意義】

申請者らが独自に見出した転写因子Fezf2を相互作用する因子をスクリーニングすることでFezf2と相互作用するクロマチン制御因子Chd4を同定した。胸腺上皮細胞はChd4を用いて、多種多様な遺伝子を抗原として異所的に誘導されていることが明らかとなった。Chd4は転写制御因子AireとFezf2の上流に位置する重要な因子であり、胸腺上皮細胞はChd4を用いて、多様な遺伝子を異所的に発現制御されていることが明らかとなり、自己免疫寛容の分子基盤の一端を明らかにした。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2020-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】26461411 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

造血幹細胞 / エピジェネティクス / クロマチンリモデリング / BRG1 / BRM / TERT / クロマチンリモデリング因子

【研究成果の概要】

造血細胞においてBRG1は前駆細胞や分化した細胞の一部にも発現する一方で、BRMは長期再構築能を持つ未分化な造血幹細胞に特異的に発現しており、造血幹細胞の維持にはBRMが重要である可能性を考えられた。BRMノックアウトマウスを用いて解析を行ったところ、造血幹細胞移植においてBRM欠損造血幹細胞は特異的に失われ、BRMが造血幹細胞の長期再構築能維持に重要であることが示された。このときBRM欠損造血幹細胞では細胞周期が活性化しており、BRMは造血幹細胞の静止期維持に貢献していることが示唆された。これらの性質はいずれも造血幹細胞特異的に見られ、BRMが造血幹細胞特異的な制御因子であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)