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樹状突起 / 電位依存性チャネル / 神経細胞 / 小児科学 / 新生児医学

これまでの研究から、低酸素性虚血性脳症において、興奮毒性によって神経細胞が障害されることが報告されている。本研究より、神経細胞の興奮状態の変化は、大脳皮質神経細胞に発現する hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel (HCN) 1 タンパク質の総タンパク質量と細胞膜表面での発現量を制御することにより、HCN1 の機能をコントロールしていることが示された。これらの HCN1 タンパク質の制御が神経の内在的興奮性を調節し、神経細胞の興奮状態をコントロールしていると考えられる。

神経伝達物質 / 電位依存性チャネル / 翻訳後修飾 / 神経細胞

本研究においては脳神経細胞の活動の制御に重要な役割を果たすと考えられる電位依存性チャネルの調節機構を薬理学的に解析した。その結果、通常・疾患条件下においてこれらの分子が神経活動依存的に制御され、細胞の興奮性を保っている事が明らかとなった。更に、そのような神経細胞の活動の計測を可能にする顕微鏡技術が開発され、軸索における電位情報伝達の様式が明らかになった。これらの結果は神経細胞の新たな恒常性維持機構を明らかにすると共に、その機能解析を可能にする新たな顕微鏡技術をもたらすものとなった。

電位依存性チャネル / 樹状突起 / 神経細胞 / 薬理学

本研究では、正常・疾患条件下での脳の高次機能発現機構への基礎的な知見を得、また向精神薬の作用機序について薬理学的な解析をするため、神経調節物質による樹状突起電位依存性チャネル制御の解析を行った。本年度は2年の研究計画の初年度として、研究課題を遂行するにあたっての系の確立と最初のスクリーニングを行った。
神経細胞の活動はグルタミン酸が興奮性刺激として使われている。そこで、このグルタミン酸が電位依存性チャネルを制御しているかを調べた。分散培養神経細胞をグルタミン酸で刺激し、細胞から得られた蛋白質をウェスタンブロット法により解析した。ここでは様々な電位依存性チャネルに対する抗体を用い、どのチャネルがどのように制御を受けているのかを網羅的に解析する事を試みた。その結果、多くの分子は何の影響も受けないのに対し、神経細胞樹状突起に局在している電位依存性カリウムチャネルであるKv4.2分子がグルタミン酸刺激によって分子量の変化を起こす事が明らかとなった。更なる生化学的な解析から、これはグルタミン酸刺激後に特異的に起こる脱リン酸化によるものと同定された。また、薬理学的手法を用いる事で、このグルタミン酸によるKv4.2分子の脱リン酸化はNMDA型グルタミン酸受容体の活性化に伴う特異的なシグナル伝達の結果として起こるものであるという事が分かった。これらの結果は神経細胞樹状突起の生理学的機能に重要な役割を果たすKv4.2が神経活動そのものによって制御されている事を初めて発見したものであり、正常・疾患条件下における樹状突起の生理学・薬理学への新たな視点からの知見を与えるものである。