Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

アストロサイト / サイクリックAMP / アデニル酸シクラーゼ / 記憶学習 / 光遺伝学 / cAMP / 光操作 / 記憶 / 光活性化アデニル酸シクラーゼ / グリア / 脳内免疫 / 脳内炎症

アストロサイトは脳内にもっとも豊富に存在するグリア細胞である。アストロサイトは細胞外環境の維持や脳機能の調節を行うとされてきたが、この機能を発揮するための細胞内シグナリングは不明な点が多かった。そこで、本研究ではin vivoでアストロサイト特異的にcAMPを上昇できる遺伝子改変マウス（mlc1-PAC）を作製し、アストロサイトcAMPの上昇の記憶に対する影響を検証した。その結果、アストロサイトのcAMP上昇が海馬依存的な記憶の固定と障害の両者を調節することを明らかにした。

本研究は、記憶・学習を調節する新しい細胞生物学的メカニズムを明らかにした。すなわち、脳内細胞の大部分を占めるグリア細胞のアストロサイトが、細胞内cAMPシグナルの活性化を介して、記憶を双方向性（固定化と障害）に調節することが明らかになった。また、本研究では光遺伝学的手法を、一般的な神経細胞の活動調整ではなく、ではなくグリア細胞のセカンドメッセンジャーのシグナル調節にin vivoで用いるという学術的にも重要な挑戦を成功させた。

インスリン / 学習 / 記憶 / C. elegans / 選択的スプライシング / 化学感覚 / 飢餓応答 / 行動 / 記憶学習 / PI3キナーゼ / 化学走性

これまでの研究から、線虫の示す飢餓と化学物質とを結びつけて記憶する学習（飢餓学習）には外界の化学物質を受容する感覚神経におけるインスリンシグナル伝達経路の働きが重要であることが示唆されていた。本研究により、線虫の感覚神経内の異なる部位（細胞体と軸索）では異なるインスリン経路が協調的に働き、それらの間のクロストークが記憶の形成に必要であることが明らかになった。学習記憶の異なる過程において働くインスリン様ペプチドの同定、シナプス部位において記憶の呼び出しに関わる可能性があるユビキチンシステムの同定により、学習記憶をダイナミックに制御するインスリン経路の制御機構の一端が明らかになった。

CREB / 記憶 / ショウジョウバエ / キノコ体 / 記憶学習

記憶情報をコードする細胞の同定を目指し、長期記憶に必須な転写因子であるCREBに着目してCREBレポーター遺伝子を設計し、これを持つショウジョウバエを作製した。このレポーターはショウジョウバエの記憶中枢であるキノコ体の細胞を顕著にラベルすることが解り、その中のγ細胞が記憶の全過程で重要であることを発見した。これまでCREBは長期記憶に必須の因子であることが言われてきたが、CREBが活性化する細胞は短期記憶にも重要であることが示された。

グルタミン酸 / NMDA受容体 / 海馬扁桃体 / 記憶・学習 / シナプス伝達 / 可塑性 / マウス / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / 海馬 / 扁桃体 / アセチルコリン / チロシリン酸化 / アルツハイマー病 / 記憶 / 発達

動物が成長するにしたがって学習能力を獲得していく過程の分子機構についてはまったく不明であるといっても過言ではない。本研究計画では、それを世界に先駆け明らかにすることを目指すとともに、その研究成果を応用して、より効率的な学習法開発のための基礎的データを得ることを目的とした。具体的には、マウスやラットの海馬や扁桃体のスライス標本を用いて、シナプス伝達とその可塑性を電気生理学的に解析するとともに、遺伝子改変マウスなどの機能解析を行って、記憶能力を決定する分子機構の解明を進めた。おもな研究成果としては、マウスのApoEの代わりに、アルツハイマー病の危険因子とされるヒトのApoE4を発現するノックインマウスを用いて海馬スライスCA1領域におけるLTPを比較・検討したところ、若年変異マウスではLTPの増大が観察されたが、成体変異マウスでは異常はみられなかったことから、ApoE4は年齢依存的にシナプス可塑性を調節することが明らかとなった。また、チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。これら以外にも多くの機能分子の遺伝子改変マウスの解析などを進め、数多くの研究発表を行った。

昆虫 / 社会性昆虫 / ミツバチ / 高次行動 / 記憶学習 / キノコ体 / cDNA / カルシウム / 記憶 / Ca^<2+> / IP3受容体 / cDNAクローニング / RNA / 膜翅目

ミツバチは社会性昆虫であり、ダンス言語などの他の昆虫には見られない多彩な社会行動を示す。しかしながら、ミツバチのように小さな脳を持つ昆虫が、どうしてこのような高次行動を示すことができるのかは全く不明である。ミツバチの脳では、感覚統合や記憶の中枢と考であるキノコ体が他の昆虫に比べて顕著に発達しており、キノコ体の機能の高度化が、その高度な社会行動の基盤となった可能性がある。本研究ではミツバチの高次行動を規定する遺伝子の候補として、キノコ体特異的に発現する遺伝子をDifferential display法にて検索し、以下の成果を得た。
1、ミツバチのキノコ体を構成する2種の介在神経細胞(ケニヨン細胞)の内、大型ケニヨン細胞特異的に発現するM5遺伝子と、小型ケニヨン細胞特異的に発現するKs遺伝子を世界で初めて同定した。これらの遺伝子の転写産物はいずれも有意なORFを含まないことから、非翻訳性RNAとして機能する可能性が考えられた。また、これらの遺伝子の蛹の脳での発現解析から、ミツバチのキノコ体が、それぞれ固有な遺伝子を発現する2つの領野を含む、4つの繰返し構造からなることが示された。今後、これらの遺伝子産物の機能解析を通じて、ミツバチの高次行動を支えるキノコ体の内部構造と、その機能分担の分子メカニズムが解明されるものと期待される。
2、さらに、ミツバチのケニヨン細胞では細胞内カルシウム情報伝達系に働く遺伝子群(IP3受容体、CaMKII、PKCの遺伝子)の発現増強が起きていることを示した。ショウジョウバエでは、これらの遺伝子はともに脳皮質に一様に発現すると報告されている。神経細胞におけるカルシウム情報伝達系は、多くの動物種で記憶や学習の成立に重要と考えられているが、ミツバチでは、カルシウム情報伝達系の機能が亢進することにより、キノコ体のシナプスの可塑性が増強している可能性が指摘できる。昆虫の脳機能と行動の系統進化といった観点から、非常に興味深い知見であると思われる。

【研究連携者】
飯野雄一	東京大学	大学院理学系研究科	教授	(Kakenデータベース)