Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

免疫シグナル伝達 / 炎症 / 腫瘍免疫 / 自然免疫受容体 / サイトカイン / 恒常性維持 / TCTP / がん / DAMPs / 核酸 / HMGB1 / 自己免疫疾患 / 免疫原性核酸 / DAMP / 疾患

本研究の目的は、自己由来分子による炎症・免疫応答の調節機構を解明し、その破綻としての各種疾患の発症についての理解を深めることにある。死細胞やストレスを受けた細胞からダメージ関連分子パターン(Damage-associated molecular patterns; DAMPs)と呼ばれる自己由来分子が放出され、それらが炎症・免疫系を調節することが注目されつつある。しかしながらその本体や作用機構には未知の点が多い。申請者らは、代表的なDAMPであるHMGB1(High-mobility group box-1 protein)の機能解析を推進するとともに、TCTP(Translationally-controlled tumor protein)やU11 small nuclear RNA(U11 snRNA)をはじめとする新規DAMP分子群を独自に同定している。本年度において、細胞外HMGB1の機能を解析するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出させる仕組みを組み込んだコンディショナルノックインマウスを作成し、交配を進めている。また、細胞外に放出されたTCTPが腫瘍微小環境中に骨髄由来免疫抑制細胞（PMN-MDSCs）をリクルートし、抗腫瘍免疫応答を抑制することを突き止めた。従って、細胞外TCTPは腫瘍増殖を促進することを明らかにした。またさらに、TCTPに対する阻害剤の投与により腫瘍増殖が抑制されることも見出した。このように新規DAMPとしてTCTPの解析を進める一方、免疫応答制御に関わる新たなDAMPsについて同定と解析も進めた。

HMGB1 / 自然免疫 / 腫瘍 / 炎症 / 好中球 / DAMPs / 自然免疫受容体 / がん / 死細胞

本研究においてHMGB1による好中球遊走メカニズムの詳細と炎症性疾患の病態におけるHMGB1の重要性について検討を進めた。HMGB1と強く結合しその作用を阻害するオリゴ核酸ISM ODNをConA誘導性肝炎モデルマウスに投与したところ、肝臓への好中球の浸潤が顕著に阻害された。また、ISM ODNの投与により腫瘍の増大も抑制された。HMGB1による好中球の遊走促進作用は、炎症の促進、腫瘍の増大に関連している可能性が示唆された。また、in vivoでの好中球遊走作用をさらに検討するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出する系を作成し、このコンストラクトを発現するノックインマウスを作成した。

HMGB1は炎症疾患病態を増悪するDAMPsの代表的な分子の一つとして捉えられている。HMGB1に対する阻害剤や中和抗体が多数作成され、実際に種々の病態を抑制することも報告されているが、HMGB1が実際にどのように炎症を促進しているのか、そのメカニズムには未だ不明な点が多い。本研究の結果から、HMGB1は好中球の遊走を介して炎症を促進する可能性が示唆された。実際、HMGB1を阻害すると、マウス肝炎モデルおよび腫瘍モデルにおいて好中球の炎症部位への浸潤が阻害された。HMGB1を標的とした治療法の開発において、好中球の割合が指標になる可能性が示唆された。

免疫シグナル伝達 / 恒常性維持 / 自然免疫 / 炎症 / 自然免疫受容体 / HMGB1 / がん / 自己免疫疾患 / 免疫原性核酸 / DAMP / 炎症・がん

生体の恒常性維持における免疫応答の役割の解明と、免疫応答制御による疾患予防・治療基盤の確立を目指し、自己由来免疫制御分子および独自に取得した免疫干渉低分子化合物の二つのアプローチにより研究を推進した。本研究において、炎症性疾患やがんの病態制御に関与する複数の自己由来分子を新規に同定し、さらに、それらを標的とする低分子化合物が疾患病態を抑制することを明らかとした。本成果から、疾患の予防・治療において、自己由来分子群を標的とした制御という新機軸の導入が期待される。

本研究により、自己由来分子に対して免疫系が如何なる仕組みで応答するのか、それが生体の恒常性維持機構及びその変容や破綻においてどのような意義があるのか、といった基本的命題に新たな知見をもたらした。HMGB1やU11snRNA、SP-Dなど、免疫、がんの病態制御に関与する自己分子を複数同定し、その機能を解明した。また、それらの自己分子のいくつかに対して、低分子化合物やデコイオリゴ等を独自に取得し、それらが疾患病態を抑制することも見出した。従って本研究の成果は、恒常性維持機構または破綻の分子レベルでの理解、及び、新規治療標的分子の提示に貢献するものである。

【研究分担者】
半谷匠	東京大学	先端科学技術研究センター	客員研究員	(Kakenデータベース)
柳井秀元	東京大学	先端科学技術研究センター	特任准教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
岩倉洋一郎	東京理科大学	研究推進機構生命医科学研究所	教授	(Kakenデータベース)
西尾純子	東京大学	先端科学技術研究センター	特任助教	(Kakenデータベース)
藤尾圭志	東京大学	医学部附属病院	教授	(Kakenデータベース)
柳井秀元	東京大学	先端科学技術研究センター	特任准教授	(Kakenデータベース)
根岸英雄	東京大学	生産技術研究所	特任助教	(Kakenデータベース)
山本一彦	東京大学	医学部附属病院	教授	(Kakenデータベース)
生島弘彬	東京大学	生産技術研究所	特任助教	(Kakenデータベース)