Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

令和2年度はインターロイキン３３(IL-33)の誘導性発現マウス系統を樹立しKRT19-creERTマウスと交配させタモキシフェンの投与による遺伝子組み換えを誘導し、胃組織の免疫染色により腺窩上皮にIL-33の発現を確認した。タモキシフェン投与1w後に胃体部の腺峡部付近にGSII陽性となる化生粘膜を生じ、4w後にはほぼ正常に回復していた。さらに1w後の胃粘膜の腺底部と粘膜下層にCD45、CD11b陽性の炎症細胞が浸潤し、また上皮細胞とくにGSII陽性細胞でSox9の発現が増加していたが、これらはすべて4w後に消失した。本モデルは誘導性、一過性に炎症細胞浸潤と化生粘膜を生じる急性モデルとなると考えられる。
令和3年度は、慢性的な化生粘膜作成を目指し、恒常的なIL-33発現モデルの樹立を行った。CRISPR-CAS9システムを用いてTFF1プロモーター下に直接IL33を発現させるノックインマウスを作成した。得られたマウス二系統においてKRT19-creERT;LSL-IL33マウスと同様に化生と炎症細胞浸潤を伴う胃炎発生系統となることが確認された。また炎症細胞浸潤、化生粘膜ともに24wまで経時的に増加していた。すなわち化生粘膜を慢性的に発生させるモデルの作成に成功した。またこれらの胃粘膜のRNAを用いて網羅的発現解析を行い、IL33発現粘膜でMuc6, TFF2, CD44, Sox9など化生変化のmRNA発現上昇、GO解析ではimmune system, cell surface, cell activation などの遺伝子セットの有意な上昇が見られた。またSox9を胃で欠損させるモデルを用いて化生発生について検討したところ、体部の化生は見られなかったが、前庭部に炎症を伴う化生、上皮の過形成がみられた。