腸内細菌由来エクソソームの同定と潰瘍性大腸炎の発症機序の解明
【研究キーワード】
潰瘍性大腸炎 / エクソソーム / 細胞外小胞 / 腸内細菌 / リンパ / 樹状細胞 / 多重免疫染色 / ラット
【研究成果の概要】
潰瘍性大腸炎（UC）の根本的な原因は未だ不明である。近年、腸内細菌成分の大腸組織への侵入がUC発症に関与すると考えられているが、その実態は生体内で証明されていない。これまでの研究背景から、粘膜バリア機能が低下したUC潜在期の大腸は腸内細菌が産生するエクソソーム（BEx）の侵入部位になり、BExはリンパ行性に所属リンパ節へ伝達されるという仮説を立てた。本研究ではUCモデルラットの腸リンパよりBExを直接単離して、その構成分子と動態、経路を個体レベルで明らかにして病態発現に果たす役割を解析する。
研究初年度である本年は、まずラットUCモデルの作製より行った。Lewis Rat, male, 9-12 weeksに、もっとも確立されているデキストラン硫酸塩（DSS）水溶液を自由飲水させる系にて病態発症の誘導を行った。3, 5, 6% DSSで比較したところ、5% DSSでは投与10日でUCに典型的な病態や組織所見を示し、3%でもその推移はやや緩やかになるものの同様の所見が認めた。本研究の目的は病態発症前の微小環境変化を解析にあるため、3% DSSで以後解析を行うこととした。
多重免疫染色にて炎症組織の解析を行ったところ、好中球とT細胞の浸潤を認めた。そこでUC難治性の主体となるT細胞の活性化部位を探索したところ、興味深いことに腸間膜根リンパ節ではなく結腸固有のリンパ組織であり、体重減少や臨床所見の出現に先行してT細胞が活性化することが分かった。そこでT細胞活性化部位を欠損させた上でUC誘発を試みたところ、対照群に比べ優位に病態発現の遅延や症状の軽減を認めた。これらの結果から、この部位がUCの発症と増悪に深く関与することが示唆された。
【研究代表者】