【研究領域課題番号】20H00496 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経筋シナプス / 神経筋疾患 / 神経筋シナプス形成シグナル / シグナル伝達 / 神経科学

【研究成果の概要】

神経筋シナプス（NMJ：Neuromuscular Junction）は骨格筋収縮の制御に必須であり、その喪失は呼吸を含む運動機能の喪失を招く。本研究代表者らは「細胞内分子Dok-7による受容体型キナーゼMuSKの活性化」がNMJ形成シグナルに必須であり、その異常がNMJ形成不全（DOK7型筋無力症）の原因であることを発見した。さらに、NMJ形成を増強する新たな制御技術を創出し、筋無力症や筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症など、NMJ形成不全を呈する多様な疾患モデルマウスに対する当該制御技術の有効性を実証してきた。これらの成果を踏まえ、本研究では、種々のNMJ形成制御因子や化合物を用いたNMJ形成シグナルの解析を進め、１）個体の運動機能に必須のNMJ形成シグナルを解明するとともに、２）多様な神経筋疾患の病態解明と治療基盤の確立を目指している。
本年度においては、研究代表者らが独自に絞り込んだNMJ形成制御に関与する遺伝子候補の生理学的、病態生理学的な機能の個体（マウス）レベルでの解析を継続して推進し、リン酸化シグナルやカルシウムシグナルのNMJ形成における重要性を示す知見を得ると共に、CaMKIIβの筋萎縮治療標的としての可能性を報告した。さらに、本研究にて取得したNMJ形成シグナル制御機能を有する化合物の作用機序と個体におけるNMJ形成増強機能に関する解析を進めた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】17H01532 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経筋シナプス / シグナル伝達 / 神経科学 / 細胞内シグナル伝達 / 運動機能障害

【研究成果の概要】

我々は、「細胞内分子Dok-7による骨格筋特異的な受容体型キナーゼMuSKの活性化」が神経筋シナプス（NMJ）の形成に必須であり、その異常がNMJ形成不全による筋無力症の原因となることを発見した。さらに、NMJ形成を増強する新たな治療技術を創出し、NMJ形成不全を呈する多様な疾患モデルマウスに対する有効性を実証した。そこで、NMJ形成シグナルの実体解明と、筋力・運動機能の低下に伴うNMJ形成不全の病態生理学的な意義の解明を目的とする本研究を実施した。その結果、新たなNMJ形成制御分子が見出され、また、加齢性のNMJ形成不全に伴う筋力・運動機能低下に対するNMJ形成増強治療の有効性が実証された。

【研究の社会的意義】

本研究の成果は、独自に開発したNMJ形成増強治療が、多様な要因により惹起される加齢性の筋力・運動機能の低下に有効である可能性を提示するものであり、高齢化社会における生活の質の向上に資する医療技術としての発展が期待される点において高度な社会的意義を有している。さらに、本研究は我々の運動機能制御に必須のNMJについて、その成り立ちや病態、治療メカニズムの理解を深める点においても大きな学術的意義を有する。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】41,860千円 (直接経費: 32,200千円、間接経費: 9,660千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】15K18500 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経筋シナプス / 神経筋疾患 / シグナル伝達 / 神経科学

【研究成果の概要】

神経筋接合部（NMJ）は、運動神経と骨格筋の筋線維（筋管）を結ぶ個体の運動制御に必須のシナプスである。その形成には筋管に存在する受容体型チロシンキナーゼMuSKと、その活性化により惹起される「NMJ形成シグナル」の駆動が重要である。「NMJ形成シグナル」はNMJ異常に起因する先天性筋無力症候群に加え、筋萎縮性側索硬化症や加齢性筋萎縮等において観察される、NMJ形成不全の理解・治療法確立において重要な位置づけにある。本研究に置いては、独自のスクリーニング系を構築し、NMJ形成関連分子を探索した。その結果、新たなNMJ形成関連候補分子を単離することに成功した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】25460357 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経科学 / 神経筋接合部 / シグナル伝達 / 神経筋疾患 / 神経筋シナプス / 筋無力症

【研究成果の概要】

我々の呼吸や運動に不可欠の構造である神経筋接合部(Neuromuscular junction: NMJ)の形成・維持には骨格筋特異的な受容体型チロシンリン酸化酵素MuSKが必須である。このMuSKの活性化には運動神経由来のMuSK活性化因子AgrinによるMuSKの共受容体Lrp4を介する活性化と骨格筋蛋白質Dok-7による細胞内からの活性化が必要であるが、本研究において、Dok-7によるMuSK活性化にはLrp4が重要であることを見出した。また、出生後のNMJの維持において、dok-7遺伝子の正常な発現レベルが必要であることも見出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】23249013 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞内シグナル伝達 / 神経筋シナプス / シグナル伝達 / 神経科学

【研究成果の概要】

我々は、独自に発見した「アダプター様分子Dok-7による受容体型キナーゼMuSKの筋管細胞内からの活性化」と言う分子機構が、神経筋シナプス（NMJ）の形成・維持シグナルの起点となることや、DOK7遺伝子の異常がDOK7型筋無力症の原因となることを発見し、Dok-7/MuSKシグナルがNMJの形成と維持に必須であることを解明した。そこで、本研究ではNMJの形成・維持機構の解明と、その破綻による筋無力症の理解と診断・治療基盤の形成を目指した。その結果、NMJの形成・維持に重要な新たなシグナル経路・シグナル分子を同定すると共に、NMJの人為的な拡張技術を開発し、疾患モデルマウスへの治療効果を示した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】48,360千円 (直接経費: 37,200千円、間接経費: 11,160千円)