Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

DOHaD / iPS細胞 / アミノ酸 / 膵臓 / 糖尿病 / 妊娠 / DOHAD / ヒトiPS細胞 / メチオニン / マウス / 微量元素 / DoHAD / iPS / 栄養環境 / リスク評価

我々は、ヒトの発生分化を模倣するiPS細胞を用いて栄養環境リスク評価系を構築し、栄養の過不足が臓器形成・機能に与える影響を定量的な評価を目指した。ヒトiPS細胞を用いた検討から単一アミノ酸を膵臓分化中期に単独で制限することでインスリン分泌臓器である膵臓β細胞への分化が阻害されることを見出した。これらは母親の摂取カロリー不足による子の糖尿病発症リスクの主原因と考えることが出来る。さらに、妊娠マウスを用いた検討で胎生期に限られた期間の単一アミノ酸制限が仔マウスの糖代謝異常を引き起こすことを見出した。以上より、iPS細胞分化系は胎生期における栄養環境リスク評価に充分に利用可能であることが確認できた。

本研究で開発したヒトiPS細胞分化系を用いた栄養環境リスク評価系とマウスを用いた検証手法を利用することで、胎生期の至適栄養環境を探ると共に糖尿病発症リスクを軽減する栄養介入法を見出すことが可能となり、健康寿命延伸研究を進める上での有用なツールとなる。

アミノ酸 / 摂食 / メチオニン / レセプター / グレリン / 消化管 / 迷走神経 / レプチン / マイクロアレイ / 脂肪酸

必須アミノ酸欠乏食に応答した摂食低下の機構について検討を進め、メチオニン欠乏食摂取は胃等から分泌される摂食促進物質グレリンに対して応答できない状況を生じさせることを示唆する結果を前年度得ている。これをさらに確認するため、いくつかの異なった条件において、解析を行った。グレリンはラット脳室内に直接投与した。予めメチオニン欠乏食を与えておいたラットにグレリンを投与した場合と同様に、絶食させたラットにグレリンを投与すると同時にメチオニン欠乏食を与えた場合にも、グレリンに対する応答能の損失が認められた。これにより、必須アミノ酸欠乏食は、脳内の摂食応答情報伝達の要素に影響を及ぼすことが明らかとなった。また、メチオニン過剰食に対する摂食抑制の消化管内認識機構についても解析を進め、腹腔内迷走神経選択切断による応答能の変化を調べた。詳細な解析の結果、前年度明らかにした胃枝の関与は摂食初期の短期応答に関わっていることがわかり、一方数時間後以降の長期の応答には肝臓枝や腹腔枝が重要であることが示された。このような消化管でのアミノ酸認識機構の分子レベルでの解明の端緒とするべく、近年味蕾で報告されたアミノ酸受容体候補分子T1R1/T1R3複合体について、消化管での遺伝子発現を検討した。その結果、いずれの遺伝子も胃や小腸でも発現しており、味覚認識と同様の経路が胃や腸で機能している可能性が示唆された。筋肉など多くの組織においても、これらの遺伝子が発現していることも明らかになった。

【研究分担者】
賈慧娟	東京大学	大学院農学生命科学研究科(農学部)	特任准教授	(Kakenデータベース)