Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

経口免疫寛容 / T細胞 / 腸管免疫系 / シグナル伝達 / 調節性T細胞 / 機能性食品 / アポトーシス / IgE / 樹状細胞 / 抗原提示 / 腸内細菌

(1)経口免疫寛容により誘導されたT細胞の解析およびその低応答化の分子機構の解明:経口免疫寛容により誘導された低応答化T細胞について,次ぎのことを明らかにした。まず,この低応答化T細胞では,caspase-3の働きによりGADS-SLP-76を中心としたTCRシグナル複合体の形成に障害が認められた。また,抗原刺激によるT細胞抗原レセプター(TCR), PKC-θ,脂質マイクロドメイン(lipid raft)のT細胞-抗原提示細胞接触面への凝集,vavの活性化が低下しており,免疫シナプス形成に障害が認められた。また、この細胞でプロテインフォスファターゼSHP-1の発現量が上昇していることを見い出した。これらの特徴が経口免疫寛容T細胞の低応答状態の維持に関与することが示唆された。また,抗原の経口摂取により誘導されたT細胞が細胞表面分子CD62L/CD44の発現により,CD62L高発現CD44低発現細胞,CD62L低発現CD44高発現細胞の2つの細胞集団に分離できることを見出した。両細胞群とも増殖能およびIL-2産生能が低下し,免疫抑制能を有していたが,サイトカイン産生パターンが異なり,また抑制機能の特性に違いが認められた。これより経口摂取抗原によりこれらの細胞表面分子の発現パターンにより区別される2つ異なる調節性低応答化T細胞が誘導されることが示された。
(2)経口免疫寛容を誘導する抗原提示細胞の同定:ビオチン標識したタンパク質抗原を経口投与し,蛍光標識したアビジンを用いて,これを抗原提示する細胞を検出した。その結果,パイエル板B220^+樹状細胞が,経口投与抗原を抗原提示することが示唆された。
(3)無菌のT細胞抗原レセプタートランスジェニックマウスを作成し,解析した。その結果,腸管免疫系T細胞の抗原刺激に対するサイトカイン産生応答が腸内細菌の影響を受けることが示された。

食品アレルギー / T細胞 / 免疫応答 / 経口免疫寛容 / アポトーシス / トランスジェニックマウス / 免疫学 / 食品科学 / 細胞生物学

食品アレルギーの発症機構の解明,またその予防・治療法の開発には経口投与された抗原に対する免疫応答の正負の免疫応答制御機構の解明が重要である.このような応答にはT細胞が重要な役割を果たす.本研究では卵白アルブミン(OVA)特異的T細胞抗原レセプター(TCR)トランスジェニックマウス(Tg)を用いて経口投与抗原に対するT細胞応答を解析した.既に,OVA特異的TCR-TgにOVAを経口摂取させると,脾臓においてTh2型サイトカインを産生するが,B細胞の活性化に重要な役割を果たすCD40L分子の発現能が弱いT細胞が誘導されることを明らかにしている.そこでこのT細胞におけるTCRからのシグナル伝達について検討した.その結果,細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させるイオノマイシンの添加により経口抗原により誘導されたT細胞のCD40L分子の発現能が回復した.T細胞においては通常TCRからの刺激により,イノシトール代謝系が亢進する結果細胞内Ca^<2+>濃度が上昇し,様々な細胞応答を引き起こすことが知られているが,経口抗原により誘導されたT細胞においてはこのカルシウム経路に何らかの障害があり,CD40L分子の発現能が弱いことが示唆された.このようなT細胞は,抗体応答を介助する機能(ヘルパー機能)が弱いと推測されたが,予想に反し,OVA特異的TCR-TgにOVA飼料を長期間摂取させると,強い血中抗体応答が誘導された.現在,このマウスにおける抗体応答誘導機序について検討中である.一方,OVAを経口投与したTCR-Tgにおいてパイエル板,胸腺において経口抗原による抗原特異的T細胞・胸腺細胞のアポトーシス誘導が示された。これより末梢T細胞のみならず,胸腺細胞のクローン消去も経口免疫寛容誘導に関与することが示唆された.

【研究分担者】
上野川修一	日本大学	生物資源科学部	教授	(Kakenデータベース)
伊勢渉	東京大学	大学院・農学生命科学研究科	助手	(Kakenデータベース)