【研究領域課題番号】19H03268 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

記憶 / ドーパミン / グルタミン酸 / GABA / アデニル酸シクラーぜ / 同時検出器 / cAMP / ショウジョウバエ / 連合記憶 / キノコ体 / 記憶形成 / ライブイメージング / 匂い記憶 / KCs / 忘却 / Glu / 情動 / 神経回路

【研究成果の概要】

ショウジョウバエの匂い学習記憶は匂い（CS）と、ドーパミンを介して電気ショックまたはショ糖報酬（US）を連合することで成立する。（1）ドーパミン神経はグルタミン酸及びGABAをcotransmitterとして放出し、記憶を調節していることを見出した。（2）Ca2+/calmodulin依存性アデニル酸シクラーゼ（AC）が、CSによるCa2+を介した活性化とUSによるドーパミンシグナル経由の活性化によりcAMPを生成することが連合の実体と考えられてきた。しかしCSのみでもUSを介在する同じドーパミンシグナルが動員されcAMPが生成されることを発見し、この概念を見直す必要性を提唱した。

【研究の社会的意義】

（１）知的障害が見られる脆弱X症候群の原因遺伝子FMRPのショウジョウバエ相同遺伝子の変異によって代謝型グルタミン酸受容体がKCsで過剰発現し記憶障害を引き起こすことが報告されているが、それはCotransmitterとしてのグルタミン酸シグナルの本研究により生理的機構として説明される。（２）匂い刺激がドーパミンシグナルを誘導しKCsでcAMPを生成することの発見は、現在広く受け入れられているメカニズムでは匂いを受容したKCsを他のKCsから区別することができ無いことを示唆し、数十年にわたって信奉されてきた同時検出機構の検証が必要である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】神経科学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19440 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アストロサイト / サイクリックAMP / アデニル酸シクラーゼ / 記憶学習 / 光遺伝学 / cAMP / 光操作 / 記憶 / 光活性化アデニル酸シクラーゼ / グリア / 脳内免疫 / 脳内炎症

【研究成果の概要】

アストロサイトは脳内にもっとも豊富に存在するグリア細胞である。アストロサイトは細胞外環境の維持や脳機能の調節を行うとされてきたが、この機能を発揮するための細胞内シグナリングは不明な点が多かった。そこで、本研究ではin vivoでアストロサイト特異的にcAMPを上昇できる遺伝子改変マウス（mlc1-PAC）を作製し、アストロサイトcAMPの上昇の記憶に対する影響を検証した。その結果、アストロサイトのcAMP上昇が海馬依存的な記憶の固定と障害の両者を調節することを明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究は、記憶・学習を調節する新しい細胞生物学的メカニズムを明らかにした。すなわち、脳内細胞の大部分を占めるグリア細胞のアストロサイトが、細胞内cAMPシグナルの活性化を介して、記憶を双方向性（固定化と障害）に調節することが明らかになった。また、本研究では光遺伝学的手法を、一般的な神経細胞の活動調整ではなく、ではなくグリア細胞のセカンドメッセンジャーのシグナル調節にin vivoで用いるという学術的にも重要な挑戦を成功させた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)