Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

リボソーム / 翻訳合成 / ペプチド医薬 / アミノキシ酸 / ヒドラジノ酸 / ペプチドミメティック / tRNA / 翻訳 / ペプチド創薬

ペプチド医薬品の実用化の促進に向けて、ペプチダーゼ耐性の低さや膜透過性の低さといった課題を克服する必要がある。そのためには、天然のアミド結合以外の結合様式により連結されたペプチドミメティック主鎖骨格の導入により機能を改善することが有効である。そこで、本研究ではリボソーム翻訳によりアミド結合以外の主鎖骨格を持つペプチドミメティック化合物群の合成を目指す。
リボソーム翻訳でペプチドミメティック化合物を合成する利点は、鋳型となるmRNAの配列を変えるだけで多様な配列のペプチドミメティック化合物を合成できることにある。mRNAの配列をランダマイズすれば、ランダムペプチドミメティック・ライブラリの構築も迅速かつ容易に可能である。このライブラリをmRNAディスプレイ法と組み合わせることで、標的となるタンパク質等に特異的に結合し阻害するペプチドミメティック群を容易にスクリーニングでき、新規ペプチドミメティック医薬品へと展開できる。
本年度は、3種類のα-ヒドラジノ酸および6種類のα-アミノキシ酸を3'末端にチャージした人工tRNA（Pro1E2）を用いて、ヒドラジノアミド結合およびオキシアミド結合を連続で導入することを実現した。Pro1E2はDアーム部分にEF-P認識配列を導入した人工tRNAであり、翻訳系にEF-Pを加えることでヒドラジノアミド結合およびオキシアミド結合の形成を促進できることを明らかにした。これにより、D-ヒドラジノプロリンのペプチド鎖中への10連続での導入、α-アミノキシ酢酸の7連続での導入に成功した。本手法によって合成されたα-ヒドラジノ酸およびα-アミノキシ酸を含むペプチドミメティック群は、今後新規ペプチド医薬品開発のプラットフォームとして期待できる。

ペプチド医薬 / 翻訳 / tRNA / リボソーム / 非天然アミノ酸 / 翻訳合成 / ペプチド創薬

本研究ではリボソーム翻訳によりD-アミノ酸やβ-アミノ酸、γ-アミノ酸、N-メチルアミノ酸等の非天然アミノ酸をペプチド鎖中に効率よく導入する手法の開発を行った。さらに、この手法を活用してこれらの非天然アミノ酸を含む大環状ペプチドライブラリを構築し、mRNAデイスプレイ法により様々な疾患原因タンパク質に結合する阻害剤ペプチドの取得に成功した。得られたペプチド群は非常に強い結合力・阻害活性を示した上、高い血中安定性を持つことが明らかになった。

D-アミノ酸やβ-アミノ酸、γ-アミノ酸、N-メチルアミノ酸等の非天然アミノ酸はペプチドの安定性や標的への結合力、細胞膜透過性等の特性を向上させることができる。これらの非天然アミノ酸を含む特殊ペプチドの翻訳合成法を確立できれば、鋳型mRNAの配列を変えるだけで容易にランダム特殊ペプチドライブラリを構築することが可能になる。さらに、mRNAディスプレイ法などの配列スクリーニング手法を適用することで、薬理活性を持つ特殊ペプチドを効率的に探索できるため、非常に有効なペプチド創薬プラットフォームとなる。