組織再生におけるレチノチン酸シグナル作用の再検証と再生可否決定機構の解明
【研究キーワード】
ゼブラフィッシュ / ヒレ / 再生 / レチノイン酸 / 組織再生 / Cyp26
【研究成果の概要】
生物は、組織を長期に維持，再生する能力＝組織恒常性を持つが、このメカニズムは未だ明らかでない。私達はレチノイン酸（RA）受容体アゴニストがゼブラフィッシュ尾ヒレの再生を不可逆に阻止するユニークな作用を見いだし，本研究では，アゴニスト作用機構の解析を行った。その成果，（1）アゴニストは過剰なRAシグナルを発生させるが，逆に，下流の標的Cyp26を介して強力かつ持続的なフィードバック阻害が誘導される。（2）誘導されたCyp26は，RAを分解し，急性のRAクリアランスを生じる。（3）その結果，アゴニストは，RAシグナルの停止を誘発し，これが数日持続することにより再生不能となることがわかった。
【研究の社会的意義】
レチノイン酸RAは奇形誘発物質として知られ，母親が過剰摂取すると四肢の形成などに重篤な奇形を生じる。RAは四肢発生で重要なだけでなく，イモリや魚類などの四肢や鰭の再生にも関与することが示唆されてきた。しかし，この役割については統一的な見解がなかった。本研究によって，はじめて，RAが再生において必須の役割を持つことが示された。
RAや誘導体は，実際の治療薬としても用いられているが，RAなどを繰り返し投与すると，逆に血中濃度が低下する事が知られていた。本研究は，過剰RAシグナルがRAクリアランスを起こすメカニズムを明らかにした。これは，治療薬としてのRAの投与や新薬開発に一石を投じるものである。
【研究代表者】
【研究種目】挑戦的研究(萌芽)
【研究期間】2019-06-28 - 2022-03-31
【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)