【研究領域課題番号】21K14073 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

気泡群 / 気泡振動 / 超音波 / トランスデューサアレイ / 音響減衰計測 / 超音波造影剤 / 超音波診断 / マイクロバブル / 超音波フェーズドアレイ

【研究成果の概要】

本研究課題（２年計画）では、血管の造影超音波検査に用いられる気泡群に対する音波照射法の検討を行う。気泡群は、数密度および分布形状によって、固有振動数および振動減衰が変化する。このため、照射音波の周波数に加えて、照射音波の音圧および振動位相の空間分布によって、振動応答が変化すると予想される。そこで、超音波トランスデューサアレイ中の各素子の駆動位相を変化させ、気泡群が分布する領域に振動位相の空間パターンを形成する。このパターニングにより、ある一つの気泡群において、複数の振動応答の励振を試みる。気泡群を透過した音波の音響減衰を計測することにより、それぞれのパターニングに対して、気泡群の振動強度を推定し、照射音波の空間パターニングの効果を実証する。さらに、気泡力学モデルに基づく固有値解析により、気泡群の数密度と分布形状に対して、固有振動数と減衰を求め、実験結果との比較を行う。これにより、照射音波のパターニングを用いた、気泡群の振動制御の可能性を検討する。
令和３年度（１年目）の研究では、リニア型の超音波トランスデューサアレイの駆動位相操作を実装し、ハイドロホンを用いた音圧計測により、照射音波の音圧振幅と位相のパターニングを実験的に確認した。さらに、気泡群を透過する音波の減衰を計測し、気泡群の振動による音響エネルギーの損失を評価した。透過減衰が大きいほど、気泡振動によって散乱・消散する音響エネルギーが大きくなることを利用して、気泡群振動に対する照射音波パターニングの効果を評価した。さらに、気泡群の固有値解析を行うための力学モデルを定式化し、気泡群の数密度、形状および気泡径分布に対して、固有振動数および減衰を求める解析手法を構築した。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2021-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究領域課題番号】20H00222 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロバブル / 超音波 / ドラッグデリバリーシステム / ベシクル / 気泡クラスター / マイクロチャネル / 油水界面通過法 / 液滴

【研究成果の概要】

本研究では，マイクロバブルの医療・産業応用を目指し，用途に合わせたマイクロバブル内包ベシクルを設計・作成するための学術的基盤を構築し，実際にデバイスの開発を行う．具体的には，直径1～5ミクロンのマイクロバブルを直径5～100ミクロンのベシクルに内包させる技術を確立する．特に超音波ドラッグデリバリーへの利用が期待されている直径5ミクロンのマイクロバブル内包ベシクルを安定に作成する手法の開発を重視して研究を進めている．現在までのところ，フローフォーカス型デバイスの流路形状を改良することにより，これまでのものに比べ，直径5ミクロン以下の微小水滴を大量に油相中に生成することに成功している．また，超音波血管造影剤として用いられるマイクロバブル（ソナゾイド）を混入した水溶液を用いることにより，5ミクロン以下の水滴中にマイクロバブルを内包させることにも成功した．さらに，マイクロバブルを内包した液滴に対して，油水界面通過法を用いて，5ミクロン以下のマイクロバブル内包ベシクルを生成することにも成功している．現時点では，生成された5ミクロン以下のベシクルに関してマイクロバブルの内包率が，低いのが問題となっている．これに関しては，マイクロチャネル内の液滴生成プロセスを高速度カメラにより撮影し，フローフォーカシングデバイスの液滴生成部において，水中に混入させたマイクロバブルが水中の不純物の影響により気泡クラスターを形成してしまい，小サイズのベシクルに取り込まれづらくなっているのを見つけだした，現在，流路に不純物が混入しづらくするための工夫および，生成されたベシクルの中から，マイクロバブル内包ベシクルのみを選択的に回収する手法の開発を行っている．

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】45,370千円 (直接経費: 34,900千円、間接経費: 10,470千円)

【研究領域課題番号】20K20642 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

超音波 / 神経細胞 / 運動誘発 / 発火 / 数理モデル / マイクロバブル / 力学刺激 / 興奮伝播

【研究成果の概要】

本研究では，超音波照射により神経細胞群に生じる集団的発火とラットの経頭蓋超音波照射により誘発される運動に関する実験を実施し，両者の関係を結びつけることにより，超音波照射のもたらす力学的刺激が脳神経系の活動及び生体の運動を誘発するメカニズムについて知見を得ることを目的とする．また，それらをシミュレーションにより再現する数理モデルを構築し，運動誘発の最適条件などを検討するためのツールを開発することを目指している．これまでのところ，基盤上に培養された神経細胞群に対して，超音波照射を行い，カルシウムイオンが放出される様子を再現することに成功している．さらに，低周波の超音波条件においては，より低周波な程，低強度の超音波によりカルシウムイオンの放出が生じることが確認されている．得られたデータと，従来の知見に照らし合わせると，この領域でのカルシウムイオンの放出を誘発しているのは，キャビテーション現象による可能性が高いと判断された．すなわち，低周波の超音波照射における低圧時に，細胞近傍で発泡現象が生じ，発泡したキャビテーション気泡が超音波音場の中で局所的に高圧部を形成することにより神経細胞が刺激を受けたと考えられる．また，より低周波の方がより低強度でカルシウムイオンの放出が生じた理由としては，キャビテーション気泡の発泡プロセスに時間的な遅れがあるため，ゆっくりとした時定数の低周波超音波の方がより低強度でもキャビテーション現象の誘発に繋がったと考えられる．今後はこの現象をさらに詳細に調べ，低強度でカルシウムイオンの放出を引き起こすための条件について調べていくのが重要となる．また，カルシウムイオンの放出だけでは，神経細胞の集団的発火が起きていることにはならないため，この部分についても調べて行くことが重要となる．

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【研究期間】2020-07-30 - 2023-03-31

【配分額】26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)

【研究領域課題番号】19K23484 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロバブル / 共振現象 / 気泡力学 / 超音波 / 放出制御 / 流体工学 / 振動工学 / マイクロカプセル / 気泡振動 / 共振

【研究成果の概要】

マイクロバブルの共振現象を利用した薬剤放出の高効率化を目的として，超音波照射によるシェル付きマイクロバブル（マイクロカプセル）の崩壊現象の微視的計測を行い，カプセル群の大域的な崩壊率を実験的に算出した．平面型のマイクロチャンバーを用いて光学顕微鏡の焦点面内にマイクロカプセル群を2次元的に分散させることにより，音波照射によって崩壊したカプセル群の高解像度かつ広範囲な可視化を行った．画像処理に基づく粒子解析により，音波照射領域に含まれるカプセル群の粒子径分布および数濃度を算出し，これらをパラメータとした崩壊率の定量評価を行った．

【研究の社会的意義】

本研究で提案した気泡群の実験的解析手法により，音波照射を受けたマイクロカプセル群を高解像度かつ広範囲に可視化し，音波照射領域に含まれる全てのカプセルの粒子径分布と局所的な数濃度分布を定量化することが可能となった．粒子径と空間分布はカプセル群の崩壊挙動を支配する重要なパラメータであることが実験的に示された．気泡群の連成振動は，薬剤の局所送達応用にとどまらず，超音波気泡を援用した治療・診断技術の基礎現象であり，群の共振現象の利用にとって重要な知見を得たと言える．

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2019-08-30 - 2021-03-31

【配分額】2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)

【研究分野】流体工学

【研究領域課題番号】17H03171 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロバブル / 超音波 / 医療応用 / ドラッグデリバリーシステム / ベシクル / バブルクラスター / マイクロチャネル / マイクロフルイディクス / 混相流

【研究成果の概要】

本研究では，マイクロバブルの医療応用技術の一つとしてドラッグデリバリーシステム（DDS）に利用可能なマイクロバブル内包ベシクルの生成技術の開発と，超音波によるベシクル位置の制御に関する研究を実施した．マイクロバブル内包ベシクルの生成法として，油水界面通過法による方法を検討し，従来の手法より安定にマイクロバブル内包ベシクルを生成することに成功した．また，生成されたマイクロバブル内包ベシクルを定在音場の中で捕捉することに成功した．さらにサイズの揃ったマイクロバブル内包ベシクルを安定に生成させる方法としてフローフォーカス型のマイクロ流路を用いてベシクルを生成するための基盤技術の開発を行った．

【研究の社会的意義】

本研究で対象としている薬物搬送担体は，通常用いられる数十ナノメートルの小さな粒子ではなく，その100倍程度大きいミクロンスケールのマイクロバブル内包ベシクルである，内包されたマイクロバブルを体外から照射させた超音波で制御し，ベシクルの膜を破壊することにより，薬物放出を局所で可能にすれば，従来のものに比べ，一度に大量の薬剤を局所的に送りこむことが可能となる．そのための基礎技術として，マイクロバブル内包ベシクルを安定に作り出す技術の開発は重要な学術的及び社会的意義を持つ．

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)

【研究分野】流体工学

【研究領域課題番号】15K13865 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

混相流 / マイクロバブル / 超音波 / DDS / ベシクル / 表面修飾 / マイクロチャネル / バブルクラスター / ドラッグデリバリーシステム / ビヤクネス力 / 脂質膜 / 膜破壊

【研究成果の概要】

本研究では，マイクロバブルDDSへの応用を目指し，マイクロバブル内包型ベシクルを効率よく作成，さらに超音波により，その位置を制御，膜を破壊する技術について，実験およびシミュレーションによる検討を行った．その結果，油水界面通過法の導入により，従来の静置水和法と比べ，格段に収率のよりマイクロバブル内包ベシクルの生成に成功し，さらに，実験より集束超音波によりベシクルの捕捉と膜の破壊を達成できる可能性を示すことに成功し，シミュレーションにより，効率よく膜の破壊を達成するための条件について調べ，ベシクル動かさずに膜破壊を達成していくための気泡サイズの条件などについて知見を得た．

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】機械力学・制御

【研究領域課題番号】25630079 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

振動工学 / 超音波 / マイクロバブル / 非線形動力学 / モード局在化 / 非線形振動 / キャビテーション / 分子動力学計算

【研究成果の概要】

ターゲティングマイクロバブルの動力学的挙動の解明とその医療への応用を目的として，理論，数値解析および実験により，超音波照射下でのバブルの動力学的非線形挙動の解明を試み，さらにバブル群の動力学的挙動を実験的に調べた．その結果，非線形挙動や非球形振動への高分子膜の影響，分数調波共振への壁面の影響，壁との結合がバブルの振動に与える影響，壁面近傍のバブルの動力学的挙動とその周囲でのマイクロジェット発生現象，複数バブルの非線形相互作用による振動モードの局在化，バブル群の体積振動時の並進運動の特徴などを明らかにした．

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】反応工学・プロセスシステム

【研究領域課題番号】22360332 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロバブル / 反応装置工学 / 晶析 / 電気分解 / リポソーム / 超音波 / ゲルビーズ / 中空粒子

【研究成果の概要】

マイクロバブルを原料として新しい機能性材料を創生した。まずマイクロバブルの特異的性質である急速収縮を利用して、無機物結晶および有機物結晶を製造した。さらに食品工業で有用なマイクロバブルを内包したゲル材料の研究開発、マイクロバブル表面に金属膜をもつ中空粒子の製造、および巨大リポソームによる化学反応物運搬技術とそのプロセス応用の開発を行った。以上に共通するマイクロバブルテクノロジーに関わる現象の解明を行った

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】18659414 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

超音波 / ドラグデリバリーシステム / 悪性脳腫瘍 / マイクロバブル / 医工連携 / 収束超音波 / ナノ粒子 / 脳腫瘍 / 頭蓋骨 / 化学療法 / HIFU

【研究成果の概要】

本研究では脳腫瘍等の頭蓋内疾患の治療に用いることの高収束超音波治療(以下HIFU)システムの開発を行った。頭蓋内疾患の治療を行うためにどのような方法が最良であるか、また超音波増感剤の開発は可能であるかの追求を行った。本研究で行ったのはラットの経頭蓋HIFU治療では脳表のごく一部のみが熱凝固を受け、頭蓋骨をはずすことによってかなり深部まで脳の凝固変性が可能であることをしました。さらに大型動物施設において豚の経頭蓋および頭蓋をはずし硬膜上からのHIFU凝固をROBOTICHIFU照射システムを用いて行った。経頭蓋照射では全く変化は認められなかった。一方硬膜上からの照射が今後のHIFU治療の基本となると考え、超音波診断装置により画像化された頭蓋内構造物とそれをターゲットとしたHIFU治療を行った。しかし通常肝臓に凝固巣を作成できる強度のHIFU照射では脳内に凝固を作ることができなかった。これは脳がかなりの血流をゆうし冷却効果が働くためかもしれない。今後脳実質内に凝固巣を作成できる強度と条件、さらに脳にHIFUを行うための装置の改良が重要であることが判明した。
今回ナノ粒子を用いた超音波増感剤の開発が進行せず、動物実験に用いることの出来る薬剤が開発できなかった。したがってナノモレキュールを用いた経頭蓋HIFU治療の開発は今後のテーマとなった。
超音波は低侵襲で診断・治療が可能な技術である。脳神経領域は頭蓋骨で囲まれた特殊性、さらに今回の研究で判明した血流による効果減弱の可能性等、特殊な条件がある。このような領域で超音波を用いた治療システムを開発することは脳神経外科医の積極的関与が重要である。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】3,300千円 (直接経費: 3,300千円)