【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】17K08625 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / IGF / シグナル伝達 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / 糖尿病 / がん / インスリン様成長因子 / Nedd4 / USP / USP15

【研究成果の概要】

インスリン/インスリン様成長因子（IGF）は動物の代謝調節や成長に重要である。これらが標的細胞に作用して起こす細胞内シグナルに異常が生じると、糖尿病やがんの発症につながる。本研究では、シグナルを仲介するインスリン受容体基質（IRS）のモノユビキチン化レベルが複数のユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素によって制御され、新しいメカニズムでシグナル強度を調節していることを発見した。さらに、これらの酵素がIRSを基質として認識する分子機構や、酵素活性の調節機構の一端も明らかにした。

【研究の社会的意義】

我々は以前、インスリン/IGFの細胞内シグナルがIRSのモノユビキチン化によって制御されることを独自に発見していた。本研究では、この過程に関与するユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素を同定し、その作用機序を調べることで、研究を進展させた。本研究は、インスリン/IGFシグナルの新たな制御メカニズムの発見として、学術的価値が高い。また、同定した酵素を標的とすることで、インスリン/IGFシグナルを修飾する方法を開発できる可能性を示すことができた。この開発が成功すれば、糖尿病やがんの新しい治療法の開発につながると期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】26460369 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / がん / 糖尿病

【研究成果の概要】

代謝調節ホルモンであるインスリンへの体の応答性が低下すると糖尿病が起こる。一方、インスリンと構造の似たインスリン様成長因子（IGF）には成長促進作用があり、IGFへの応答性が過度に高まるとがんを発症しやすくなる。これらの応答性が変わるしくみには不明点が多い。今回、インスリン/IGFが細胞膜受容体に結合した後で起こる細胞内シグナル伝達を調べた。その結果、シグナル伝達を担うIRS2が別のタンパク質Nedd4と複合体を形成しており、この複合体が不足するとインスリン応答性が低下し糖尿病につながる、一方、この複合体が過剰に存在するとIGF応答性が過度に高まりがん細胞の過増殖の一因になることがわかった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】動物生産科学

【研究領域課題番号】25221204 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝・内分泌制御 / インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 糖尿病 / がん / インスリン様活性 / 細胞内シグナル / 増殖 / 翻訳 / スプライシング / 糖取り込み / インスリン抵抗性 / 成長異常

【研究成果の概要】

動物の正常な生命活動に必須な同化ホルモン、インスリン／インスリン様成長因子（IGF）の広範な生理活性（インスリン様活性）の発現には、シグナル伝達分子であるインスリン受容体基質（IRS）が必須である。我々は、IRSが多くのタンパク質（IRSAP）やRNAと相互作用して巨大な分子複合体（IRSome）を形成し、これが全く新しいメカニズムでインスリン様活性の調節に重要な役割を果たすことを解明した。更に、IRSAPの量やIRSとの相互作用を制御することにより、がんや糖尿病をはじめとした種々の疾病の症状を緩和できることを証明した。

【研究の社会的意義】

IRSは、インスリン／IGFの作用発現を仲介するシグナル分子と考えられてきたが、本研究により、ホルモンの刺激とは独立して、他のタンパク質やRNAなどと相互作用し、インスリン様活性を修飾する「足場タンパク質」としても機能していることを示した。研究過程で、IRSomeにはRNAが含まれ、これが複合体の形成と同時に、RNA代謝を調節している、また、アミノ酸欠乏のシグナル自身がインスリン様活性を誘導するという全く新しい代謝調節機構の存在も明らかにし、これらの学術的意義は高い。本研究の成果は、成長異常、糖尿病、老化、がんなどに対して、全く新しい機序で作用する薬剤や治療法の開発への利用が期待できる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2013-05-31 - 2018-03-31

【配分額】215,800千円 (直接経費: 166,000千円、間接経費: 49,800千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】24790928 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / 糖尿病 / ユビキチン / 細胞内シグナル / Nedd4 / Epsin1 / 細胞内シグナル伝達 / 国際情報交換　スウェーデン

【研究成果の概要】

インスリンとインスリン様成長因子(IGF)は互いに類似した構造のホルモンで、インスリンは血糖値の調節に、IGFは細胞増殖や個体成長に重要な役割を果たします。私達は、これまでにインスリンやIGFの細胞内情報伝達を担うタンパク質の一つ「インスリン受容体基質」がモノユビキチン化という種類の分子修飾を受けるとインスリンやIGFの作用が強まることを見つけており、今回の研究によってその詳細な分子機構を明らかにすることが出来ました。また、肝臓では細胞が受け取る栄養量が変化すると、この新しい機構を介してインスリンへの応答性が変化することも明らかになり、糖尿病発症機構の理解にとっても重要な発見と考えられました。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)