インスリン受容体の選択的スプライシング調節を介した新規シグナル伝達制御機構の解明
【研究キーワード】
インスリン受容体 / 選択的スプライシング / Rbfox2 / SRSF3 / ISE / ESE / シグナル伝達 / アミノ酸 / スプライシングレポーター / スプライシングバリアント / IRS-1 / IRsome
【研究成果の概要】
インスリン受容体（IR）は、選択的スプライシングを受け、IR-AとIR-Bが産生される。我々は、ラットIR遺伝子の一部を用いたレポーターを作製し、ラットH4IIE細胞導入したところ、内在性IR遺伝子と同じスプライシングパターンを示すことを確認した。そしてイントロン11内に、スプライシング制御因子Rbfox2の結合部位を見出し、Rbfox2と既知のSRSF3によってエクソン11の包含が起きていることを明らかにした。さらに、H4IIE細胞を様々な条件で培養し、細胞外のアミノ酸が、インスリン受容体の選択的スプライシングを変化させることを見出し、アミノ酸が代謝制御シグナルとして働くことを見出した。
【研究の社会的意義】
インスリン受容体のアイソフォームの一つIR-AはIGF-IIにも結合し、がんの増殖を助ける役割があると考えられる。インスリン様活性は、その制御が崩れた場合、インスリン抵抗性や糖尿病、がんや低成長といった疾患となる。実際にアミノ酸バランスを変化させて餌を給餌したラット成体肝では、IR-A型が増えるのが観察されている。IR-B型を産生するための機構が明らかになったことで、アミノ酸飢餓によりIR-A型に変化する機構の糸口がつかめた。今後その機構を解明し、IR-A型に変化した肝臓でIR-B型へと戻す方法を探索することで、インスリン様活性の異常に起因するがんや糖尿病、脂肪肝の治療に貢献できる。
【研究代表者】
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31
【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)