【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】16K07110 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵癌 / BMPシグナル / BMP / BMPII型受容体 / acinar-ductal metaplasia / 細胞接着

【研究成果の概要】

最難治癌である膵癌の病態の理解は重要な課題である。我々は膵臓上皮特異的変異型Kras発現＋TGF-beta II型受容体(Tgfbr2)ノックアウト(Kras+Tgfbr2 KO)により、ヒト通常型膵癌をよく模倣する膵発癌モデルを樹立している。一方、Kras＋Smad4 KOでは、嚢胞性膵腫瘍が形成される。この表現型の相違がBMPシグナルの相違によるものではないかとの仮説から、Kras+Tgfbr2 KOにBMP II型受容体(Bmpr2)KOを加えたモデルを樹立した。その結果、得られた腫瘍は通常型膵癌に近く、膵癌の発癌進展には必ずしもBmpr2は必要ないことがわかった。予後への寄与を検討中。

【研究の社会的意義】

癌の分子生物学的知見に基づく分子標的治療、免疫療法、個別化医療等の目覚ましい進歩に対し、膵癌は依然として5年生存率9％と最難治癌であり、かつ罹患数および癌死数が増加しており、膵癌の病態の理解と予後に寄与する治療の開発は喫緊の課題である。本研究では、臨床像に近い膵発癌モデルを用い、膵癌の発癌進展および生命予後におけるBMPシグナルの寄与を明らかにすることを目的としている。膵発癌モデルでは、ヒトで遺伝子異常の多いSmad4よりも遺伝子異常の稀なTgfbr2のノックアウトの方が通常型膵癌に近い腫瘍が形成され、その理由を含めて膵癌形成の機序を明らかにできる可能性があり、現在腫瘍組織の解析中である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】15K06828 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵癌 / BMPシグナル / acinar-ductal metaplasia / 細胞接着

【研究成果の概要】

膵臓上皮特異的な変異型Kras発現＋TGF-beta II型受容体（Tgfbr2)ノックアウトによる膵発癌マウスモデルを用い、膵癌の発癌・進展におけるBMPシグナルの意義を検討した。
BMPシグナルは本モデルの膵前癌病変から進行癌まで活性化していた。マウス膵組織から腺房細胞を三次元培養すると、BMP添加により、前癌病変の初期段階とされるacinar-ductal metaplasia (ADM)が増加し、TGF-beta添加により抑制された。Tgfbr2ノックアウトマウスの膵腺房細胞ではBMPシグナルが活性化しADMが増加しており、BMP阻害剤の添加によりADMが減弱した。すなわち、TGF-betaシグナルはBMPシグナルの抑制を介しADMを抑制し腫瘍抑制に働いていることが示唆され、BMPシグナル活性が膵発癌のごく早期の段階に重要であることが示された。セルレインで膵炎を誘発してもBMPシグナルが活性化し、ADMが促進した。
一方、BMPシグナルは、マウス膵前癌細胞のin vitroの増殖には直接影響しなかったが、細胞接着を促進させた。in vivoでは、ヌードマウスの皮下腫瘍モデルにおいてBMP7を強制発現させた膵前癌細胞では腫瘍の発育が速く、逆にBMP受容体をノックダウンした細胞ではその発育が遅滞した。またヌードマウスに腹腔内注射すると、BMP7強制発現細胞では腹膜播種形成が促進した。以上から、BMPシグナルは膵癌の進行期においても腫瘍促進的に働いていることが示唆された。
すなわち、BMPシグナルは、膵発癌・進展の両面において腫瘍促進的に作用すると考えられる。Smad4ノックアウトモデルではBMPシグナルが胎生期から阻害されるのに対し、Tgfbr2ノックアウトモデルではBMPシグナルが逆に活性化されており、このことが通常型膵癌をよりよく再現するモデルが得られた理由と考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2016-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)