Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

蛋白質 / 構造アンサンブル / 分子力場 / 分子動力学シミュレーション / 蛋白質分子力場 / 水素結合

本研究課題は、申請者が開発してきた多点電荷原子モデルを導入した分子力場を電荷分布と共有結合項の両方に関して最適化を行うことで、水素結合を正しく取り扱い、かつ生体分子構造に関する実験データを再現できる分子力場を開発することを目的としている。分子力場を検証できる実験データとして最適なものは、蛋白質の構造アンサンブルに関する情報を与えてくれるものである。そのような実験手法としては溶液X戦散乱（SAXS）やNMRがあるが、それらが与える構造アンサンブルの情報は低分解能もしくは部分的といった特徴がある。そのため、分子力場を用いた分子動力学（MD）シミュレーションと実験データを比較する際には、情報科学的手法を用いて両者を連携させ、構造アンサンブルの正しい情報を与える手法が必要である。
本年度は、ベイズ統計を用いた実験と計算の統合手法を開発し、実験情報を再現できる構造アンサンブルをMDシミュレーションの結果から得られることを可能にした。本手法では、MD計算によって得られた構造アンサンブルモデルが実験データを説明できる確率（尤度）を定義し、その尤度を最小化する定式化から得られる自己無撞着方程式を解くことで、実験データを再現できる構造アンサンブルをMDシミュレーションの結果から得られることを可能にする。SAXSとMDの連携に適用し、アデニン酸キナーゼやトランスフェリンといったマルチドメイン蛋白質の構造アンサンブルを可視化できるか、モデル計算を用いて検証した。さらに実際の実験SAXSデータを用いて、構造アンサンブルが得られることも示した。

生体分子 / 機能的構造変化 / 水和構造 / 溶媒和自由エネルギー / 分子動力学シミュレーション / 溶液散乱実験 / ベイズ統計 / 蛋白質 / 構造アンサンブル / 自由エネルギー地形 / MDシミュレーション / 溶液X線散乱 / 生体分子の機能発揮機構 / X線回折散乱実験 / 蛋白質分子 / 蛋白質ダイナミックス / X線散乱回折実験

本研究の目的は、「蛋白質の構造変化過程における水和構造の役割の解明」である。この目的のためには、蛋白質の溶液中における構造アンサンブルを可視化し、そのアンサンブルの形成におけるすわい構造の自由エネルギー寄与を明らかにする必要がある。そのために、(1)実験とMDシミュレーションの統合的手法による蛋白質構造アンサンブル可視化法の開発を行い、さらに、(2)蛋白質構造変化に伴う溶媒和自由エネルギー変化の解析方法を開発した。これらの手法により、蛋白質の機能的構造変化の駆動メカニズムを説明するためには、水和構造によるエネルギー的寄与が必須であることが明らかになりつつある。

生命の営みには『水』の存在が不可欠であるが、その大きな要因としては、生命活動の素過程を担うタンパク質や核酸といった生体分子が機能するためには、水環境が必須であることが挙げられる。では、なぜ生体分子は機能発現に水環境を必要とするのか？この疑問に答えるためには、生体分子近傍の水和構造を詳しく調べ、その構造を基に、生体分子の構造変化過程といった機能発揮過程において水が果たしている役割を熱力学的に明らかにする必要がある。本研究において開発された構造変化の解析方法は、このような熱力学的研究を可能にし、水和構造の役割を明らかにしつつある。