【研究領域課題番号】20H04280 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオインフォマティクス / タンパク質間相互作用 / インタラクトーム / 医薬品設計 / ケモインフォマティクス / 機械学習 / 高性能計算

【研究成果の概要】

タンパク質間相互作用 (PPI) を対象としたIT創薬手法の確立は、これまでに治療が叶わなかった疾病の根治や、創薬産業の加速に必須である。PPIを狙う創薬では、①未知のPPIの可能性が網羅的に調べられていないこと、②PPIを標的とする医薬品の計算設計技術がほとんど無いこと、の2点が大きな課題であった。今年度は、未知のPPIを標的とした薬剤分子の設計を可能にする計算技術の研究開発を目的とし、当初の計画に沿ってPPI予測技術の高度化ならびにPPI標的薬の設計指標として適切な指標の構築を行った。
PPI予測技術の高度化では、既存のMEGADOCKの並列化方式の改良や「富岳」スパコンを使った大規模計算のための実装評価を実施した。PPI標的薬剤の設計指標の構築では、既存の薬剤様指標であるQEDの数理モデルを参考に、PPI阻害化合物データベースであるiPPI-DBの収録化合物を用いたPPI阻害剤様指標QEPPIを新たに開発し、論文のプレプリント原稿をChemRxivに公開した。QEPPIによるPPI阻害化合物のスクリーニング性能はQEDやRule of Four指標を上回ることが確認されている。今後、タンパク質の構造情報からの示唆を加えるための手法の構築を行い、QEPPIと組合せた分子生成手法の開発を目指す。なお、予測された化合物の実験的確認を目的とする事前準備として、今年度はHTRF法によるPD-1/PD-L1 binding assay、MDM2/p53 binding assayのアッセイ系を準備した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究領域課題番号】20H00620 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ケモインフォマティクス / IT創薬 / 機械学習 / AI創薬 / 抗規制原虫薬 / ロボット / 自動合成 / 寄生原虫

【研究成果の概要】

標的タンパク質に対してヒット化合物が得られた後の創薬のプロセスの一つである化合物最適化では、特定のヒット化合物を出発点として物性を改善したより薬らしい化合物の探索を行う。機械学習を利用した化合物生成モデルの一つであるChemTSは優れた物性を持つ化合物を生成することに成功したが、特定の化合物を出発点とした化合物生成には対応していなかった。創薬では、HTSなどの実験で得られたヒット化合物の標的タンパク質への結合能や物性を改善し、薬様化合物に最適化していくため、本研究では化合物をSMILES形式で表現した上でモンテカルロ木探索を用い、特定の化合物の誘導体を生成することが可能な手法を開発した。本手法について化合物の薬らしさの指標であるQEDを最適化する実験を行った結果、平均QEDが0.63の化合物群に対して0.93を超える化合物を生成することに成功した。一方で、SMILESは生成モデルでは一般的に使われる表現ではあるが、我々の研究から最適化のためのSMILESの文字列の挿入や削除により、母核を明示的に保護しない場合、ヒット化合物からの類似性が極端に損なわれることがあることが分かった。このため、化合物最適化の為にはSMILES表現ベースではなく、グラフ表現ベースの方がより適切ではないかと考えるに至っており、現在、化合物最適化においてグラフ表現ベースの最適化手法について開発を進めている。また、ウェットの実験を行う分担者との連携を重ね、機械学習による化合物生成、生成された化合物のウェット実験での化合物の合成、アッセイ試験という流れについてそれぞれ実験可能な状況になってきていることの確認を行うことが出来た。今年度は、情報処理学会第84回全国大会で学生奨励賞、情報処理学会第69回バイオ情報学研究発表会において2件のベストプレゼンテーション賞受賞を受賞した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】38,480千円 (直接経費: 29,600千円、間接経費: 8,880千円)

【研究分野】生命・健康・医療情報学

【研究領域課題番号】15H02776 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

スマート創薬 / ケモインフォマティクス / バイオインフォマティクス / IT創薬 / スーパーコンピュータ / 顧みられない熱帯病 / SDGs / 機械学習 / 創薬 / コンピュータシミュレーション / スーパーコンピューティング / 分子シミュレーション / 量子化学計算 / ハイパフォーマンス・コンピューティング / in silico創薬 / in vitroアッセイ / 抗寄生原虫治療薬

【研究成果の概要】

主に熱帯地域を中心にして、いわゆる顧みられない熱帯病（NTDs）と呼ばれる寄生虫・細菌感染症が蔓延している。NTDｓの中でシャーガス病を引き起こす寄生原虫の治療薬候補を、in silicoとin vitroの融合アプローチを取るスマート創薬により探索を行い、4化合物を得ることに成功した。また、X線結晶構造解析に基づき、共結晶構造をProtein Data Bank (PDB)に登録をおこなった（5B1S）。そして、Fragment Molecular Orbital(FMO)法を用いてた解析により、量子化学的相互作用の重要性についても示した。

【研究の社会的意義】

WHOが焦点を当てているNTDsの17の疾患群は、世界で10億人以上が感染しているとされているが、未だ安価で安全な治療薬を入手できない為に、人々の生命を脅かす健康問題に留まらず、経済活動の足かせ・貧困の原因ともなっている。2015年に採択された持続可能な開発目標（SDGs）における目標3においてNTDsの根絶が掲げられており、本研究はシャーガス病治療薬候補探索を行うことで直接的にSDGsへの貢献っているほか、疾病に関わる標的遺伝子、標的蛋白質と薬化合物候補との相互作用様式、化合物のスクリーニングの実験結果等の公開など、NTDsの根絶に向けての基礎データの開示も積極的に行った。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2019-03-31

【配分額】15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)

【研究分野】感性情報学・ソフトコンピューティング

【研究領域課題番号】23650107 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ケモインフォマティクス / 嗅覚 / 機械学習 / QSAR / 調香 / 複合臭 / 嗅覚受容体 / 分子情報 / 官能評価

【研究成果の概要】

人間や,生体の嗅覚応答をより定量的に予測することは,生活のさまざまな面において有用である.本研究では,匂い物質の物理化学的な特徴を定量的に分析することによって,匂いの知覚を予測する方法論を検討した.特に複合臭の知覚について検討した.それぞれの匂い物質の物理化学的特徴を示す分子記述子を分析することで,両者をある程度の精度で判別可能であることを示した.続いて,分子記述子を用いて嗅覚受容体の応答の予測を行った.嗅覚受容体応答が類似している場合,知覚は安定であり,多様な要素臭を含む場合に,濃度に対する知覚の変化が大きいことが分かった.この安定性は,複合臭を構成する要素臭の組み合わせで決まる可能性があることを示唆する.分子の物理化学的特徴に基づく,生体応答の予測が有用であることが分かった.また複合臭の知覚を予測することが可能である例を示した.

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)