【研究領域課題番号】19K07463 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

放射線 / 被曝者 / 遺伝子変異 / シグネチャー解析 / 遺伝子損傷応答 / 被ばく者 / 遺伝子変異シグネチャー / 癌

【研究成果の概要】

原爆投下7６年を経ても放射線被曝の影響によって被爆者が癌になるリスクは増加し続けている。放射線の発癌リスクが増加することは疫学的には明らかであるが、放射線被曝がある個人に発生した癌が、実際に放射線が原因で発症したかについては同定することが困難である。我々は8年に長崎被爆者腫瘍組織バンクを設立し、被爆者の皆さんの協力を得て、これまで800例近くの被爆者の癌の手術検体を収集してきたこれらの標本には癌から抽出されたＤＮＡが含まれており、長期の放射線影響を詳しく調べる上で世界唯一の試料である。一方で近年、遺伝子変異の解析が急速に発達し、癌全体の遺伝子を網羅的に解析できるようになった。また膨大な遺伝子情報を処理するシステムが発達し、小さな遺伝子変異のパターンの特徴から、原因となったものを特定する“シグネチャー解析”が新たに可能となった。我々はこの手法を用いて、被爆者癌に放射線の影響を示すsignature を検索した。これまで４０例の被爆者の甲状腺癌および肺癌の解析を進めてきた。その結果、爆心地から２ｋｍ以内で被ばくした近距離被爆者には、爆心地から４ｋｍ以遠で被爆した被爆者と比較して、目立った構造異型の違いは傾向として認めなかった。しかし、肺癌ではこれまで一度も報告されていない融合遺伝子の組み合わせが同定された。現在、この変異について詳しく検討するとともに、シグネチャー解析をさらに進めているところである。今後更に解析数を増やし、被爆者にしかない、変異のパターンの検出を試みている。放射線被曝による発癌のサインが遺伝子的に検出できれば、一人一人の発癌に放射線が影響しているかが分かり、将来の発癌のリスク予測を含めた大きなメリットがあると考える。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】呼吸器内科学

【研究領域課題番号】17K09667 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肺癌 / 臨床検体 / 難治性肺癌 / 希少肺癌 / 遺伝子変異 / 分子標的治療薬 / 耐性化 / 癌

【研究成果の概要】

肺癌は癌死因一位の予後不良の疾患である。近年の分子生物学的解析により肺癌の遺伝子変異などが明らかになり新規治療法開発から肺癌患者の予後は改善しつつある。しかし、それら新規治療法をもってしても進行肺癌患者の多くは診断から数年のうちに肺癌の進行によって死亡する。今後さらに肺癌患者の予後を改善するには、臨床を反映する肺癌の分子生物学的理解が必須である。本研究では難治性あるいは希少な肺癌を克服するためのトランスレーショナル研究システムの構築を行った。具体的には、患者毎に薬剤への耐性化機序を明らかにするとともに、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対する新たな治療戦略の開発を行った。

【研究の社会的意義】

近年肺癌領域ではがんゲノム医療が普及し、癌細胞の体細胞遺伝子変異に応じて患者毎に最適な治療薬を選択する個別化医療が可能になっている。しかし、このようにして最適な薬剤が判明した場合であっても多くの患者では肺癌細胞が薬剤に対する耐性を獲得し、患者予後を不良にしている。また、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対しては最適な薬剤を選択する手法がなく医療現場における問題となっている。本研究では、患者毎に耐性化機序を解明するシステム、稀な肺癌に対してin silicoで最適な治療薬を選択するシステムを構築した。これら知見は、肺癌領域における個別化医療の質を向上させるものである。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】16K18438 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

抗原抗体反応 / 遺伝子変異 / 抗がん剤 / コンパニオン診断 / マイクロ流体デバイス / コンパニオン診断薬 / がん / 分子標的薬 / 個別化医療

【研究成果の概要】

目標としていた肺癌患者の気管支洗浄液２０検体を収集した。当初の計画通り、マイクロ免疫診断チップで上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝子型を分析し、その結果を従来の分析法による診断結果と比較した。比較の結果、気管支洗浄液を対象とした２つの分析法の一致率は、胸水沈渣を対象とした場合と比較して低いことが明らかになった。これは、気管支洗浄液中に含まれるがん細胞数が胸水よりも非常に少ないことが原因であると考えられる。また、独自に開発したL858R遺伝子変異型EGFR抗体の性能を評価したが、市販の抗体との比較で大きな性能の差は認められなかった。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】16H06766 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

深層学習 / デジタル病理画像 / 遺伝子変異 / 癌 / 機械学習 / 病理学 / ゲノム

【研究成果の概要】

本研究では、Deep Learning（深層学習）を腫瘍のデジタル病理画像に適用することで、治療の選択に影響を与える遺伝子変異の有無を病理画像から推定し、遺伝子変異と相関する組織学的特徴を病理医が解釈可能な形で提示することを目指す。
本年度は、Deep Learningの教師データを効率よく得るために、腫瘍を含む領域・含まない領域を手動で選択するためのGUIシステム（PathologyMap）を開発した。本システムは地図画像の表示用に開発され、病理医を含む多くのユーザに日常的に利用されているGoogle MapのAPIをベースに実装を行った。そのため、操作方法を学ぶための時間および開発期間が大幅に短縮され、短時間で多くの教師データを生成することが可能となった。本システムを用いて、申請者の研究室に所属する病理医が、実際のデジタル病理画像約３８０症例から腫瘍を含む領域・含まない領域を選択し、教師データを作成した。
また、デジタル病理画像では画像サイズが一般画像と比較して極めて大きいため、入力画像の解像度を調整する必要がある。しかし、高倍率画像では複数の細胞からなる構造レベルの情報が失われ、低倍率画像では細胞レベルの情報が失われるという問題があった。そのため、低倍率から高倍率まで３種類の拡大倍率の画像を同時に学習する深層学習技術であるMulti-resolution Convolutional Autoencoderを開発した。本手法を実際のデジタル病理画像に適用し、単独の倍率のみから学習したモデルに比べて性能が向上することを示した。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2016-08-26 - 2018-03-31

【配分額】2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】16H06753 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

急性骨髄性白血病 / 治療抵抗性 / 遺伝子変異 / BCOR / 癌

【研究成果の概要】

この研究は、急性骨髄性白血病（AML）の治療抵抗性に寄与する遺伝子変異を同定し、治療抵抗性AMLに対する新規治療薬を開発することを目標としている。我々は治療抵抗性に寄与する遺伝子としてgeneXに注目した。CRISPR/Cas9によりgeneXをノックアウトしたヒト白血病細胞株はin vitroにおいて抗癌剤感受性が低下することを見出した。また、この細胞株を用いた異種移植モデルにおいてもgeneXのノックアウトにより抗癌剤感受性が低下することを見出した。geneXはAMLの治療抵抗性に寄与する可能性が高く、geneXのノックアウトから治療抵抗性に至る機序の解明を進めている。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2016-08-26 - 2018-03-31

【配分額】2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】15K19019 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

MAPK経路 / 癌 / 先天性疾患 / 遺伝子変異 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

ERK経路は細胞増殖、分化、発癌制御など各種細胞機能を担うシグナル伝達経路である。最近、孤発性癌および先天性Ras/MAPK症候群の遺伝学的解析から、ERK経路のMAPKKであるMEKの遺伝子変異が多数同定された。申請者は、これらMEK遺伝子変異により異常ERK活性が生じることで、機能未知の新規蛋白質（約10 kDa）およびncRNA（lncRNA）が発現誘導されることを見出した。これらの分子は高ERK活性を示す様々な癌細胞で観察され、かつ実際の臨床検体サンプルを用いた解析においても強い発現が確認された。また、これらの遺伝子発現は細胞増殖や運動能など細胞機能制御に重要であることも示された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】24590931 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小腸癌 / 遺伝子変異 / 抗癌剤 / 癌 / 小腸

【研究成果の概要】

小腸癌の発生機序と治療法を探索するために小腸癌細胞株を樹立した。小腸癌由来のSIAC1細胞では、CpGアイランドメチル化形質とミスマッチ修復遺伝子の発現低下、マイクロサテライトの不安定性、標的遺伝子の変異を認めた。β-catenin遺伝子は部分欠失による安定型蛋白を産生し、Wntシグナルを活性化した。これらの異常は小腸癌の臨床検体でも確認された。
SIAC1細胞を用いた薬剤スクリーニングを行った。エリブリンはWntシグナルの減弱、c-Myc、サイクリンD1蛋白の発現低下を誘導し、変異型β-cateninの分解を促進した。小腸腫瘍の異種移植マウスにエリブリンを投与し治療効果を認めた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)