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細胞接着
に関するサイレントキーワード
カテニン
が含まれる科研費採択研究3件
細胞接着
に関するサイレントキーワード
カテニン
が含まれる科研費採択研究 3件
張力による
細胞接着
制御の構造的研究
【研究分野】構造生物化学
【研究領域課題番号】
21770114 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
細胞接着
/ メカノバイオロジー / 張力センサー /
カテニン
/ 分子複合体 / 結晶構造解析 / 張力 / 力学センサー / X線結晶構造解析
【研究成果の概要】
本研究では・
カテニン
の“力学センサー“としての機能に着目し, 構造生物学的見地から, 細胞張力非存在下の・
カテニン
および・
カテニン
とビンキュリンの複合体の立体構造を原子レベルで明らかとした。これにより張力依存的な・
カテニン
とビンキュリンの相互作用機構を原子レベルで可視化することに成功して、いかにして・
カテニン
が張力という物理的な情報を感知し, 分子認識という生化学的な情報へと変換するのかを明らかにした.
【研究代表者】
平野 良憲 奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 助教
(Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2009 - 2010
【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
低分子量G蛋白質の標的蛋白質とその病態
【研究分野】病体医化学
【研究領域課題番号】
09770098 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
低分子量G蛋白質 / IQGAP / カドヘリン /
カテニン
/ AF-6 /
細胞接着
【研究成果の概要】
低分子量G蛋白質のRasとCdc42、Racはそれぞれ細胞の増殖や細胞骨格を制御しているが、その作用機構は不明であった。我々はRasとCdc42、Racの作用機構とその病態を明らかにする目的で、これらの標的蛋白質の単離・同定を試みた。その結果、Rasの新規標的蛋白質としてAF-6を同定した。AF-6は
細胞接着
に関与するPDZドメインを持ち、
細胞接着
の制御に関与している可能性が高い。我々は上皮細胞であるMDCK細胞においてAF-6は細胞間接着部位に局在することを見出し、接着分子蛋白質であるZO-1と直接結合することを見出した。したがって、RasはAF-6を介して細胞の接着性を制御している可能性が高い。一方、Cdc42、Racの標的蛋白質としてIQGAPを同定した。IQGAPもMDCK細胞においては細胞間接着部位に濃縮されており、細胞間接着分子であるカドヘリンや
カテニン
と局在が一致することを見出した。IQGAP1はカドヘリン・
カテニン
とin vitroとin vivoの両方で結合することを見出した。さらに、IQGAP1を細胞内にoverexpressionするとカドヘリン依存性の細胞間接着をnegativeに制御することを見出した。このIQGAP1の作用は活性型Cdc42により抑制された。これにより、今まで不明であった細胞間接着の制御機構を分子レベルで解明されることが期待され、これらの結果はこれらの分子が関わると考えられている種々の病態の理解や治療法、診断法に応用されることが期待される。
以上本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。
【研究代表者】
黒田 真也 奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 助手
(Kakenデータベース)
【研究種目】奨励研究(A)
【研究期間】1998
【配分額】2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
がんの形態形成に関わる細胞間相互作用とシグナル伝達の研究
【研究分野】人体病理学
【研究領域課題番号】
07407007 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
細胞接着
/ 浸潤・転移 / カドヘリン /
カテニン
/ インテグリン / チロシンリン酸化 / c-erbB-2 / シグナル伝達 / がん間質相互作用 / 多段階発がん / カドヘリン・
カテニン
/ DNAメチル化
【研究成果の概要】
E-cadherin発現異常ががん患者の予後と相関することを確認し、がん細胞においてはE-cadherin遺伝子のプロモーター領域のCpGメチル化が発現低下の要因の一つとなる可能性を示した。瀰漫型胃がん細胞には第16染色体LOHならびにE-cadherin遺伝子変異を見いだした。Cadherin裏打ち蛋白であるα-ならびにβ-cateninについても検討し、E-cadherinがん浸潤抑制系が、E-cadherinならびに裏打ち蛋白の発現異常・遺伝子変異あるいはチロシンリン酸化といった多様な機構によって不活化されていることを示した。
β-cateninのチロシンリン酸化をもたらすキナーゼを探索し、β-cateninとc-erbB-2蛋白の直接相互作用を証明した。大腸がん浸潤先進部でβ-cateninの強いチロシンリン酸化を認め、
細胞接着
系と受容体型チロシンキナーゼ系のクロストークが、ヒト個体のがん浸潤先進部で実際におこっていることがわかった。β-cateninのamadillo repeatのうちカルボキシ末端側120アミノ酸の範囲にβ-cateninとc-erbB-2蛋白の結合ドメインが存在することがわかった。欠失変異型β-cateninをがん細胞に導入し、内因性野生型β-cateninとc-erbB-2蛋白の結合阻害すると、細胞間接着性は強固になり上皮性形態を回復し、ヌードマウス移植モデルでは腹膜播種や肝転移が抑制されていた。
欠失変異型β-catenin導入細胞では、integrinβ4発現が誘導されていたことから、E-cadherin
細胞接着
系とintegrin系のクロストークの可能性の検討をin vitroで開始した。Integrin系がpaxillinのチロシンリン酸化を介してE-cadherin
細胞接着
系に影響し、細胞間接着性の減弱、接着斑形成および細胞の進展などを惹起する可能性があると考えられた。膀胱がんの特徴的な上皮内進展には、integrinβ4の発現低下とそれに基づくlaminin上での運動能の亢進が関与していると考えられた。Integrinβ4の転写調節機構の解明のためにプロモーターを含む転写調節領域を同定した。
【研究代表者】
広橋 説雄 国立がんセンター研究所 副所長
(Kakenデータベース)
【研究分担者】
坂元 亨宇
国立がんセンター研究所
病理部
室長
(Kakenデータベース)
山田 哲司
国立がんセンター研究所
病理部
室長
(Kakenデータベース)
落合 淳志
国立がんセンター研究所
支所
部長
(Kakenデータベース)
金井 弥栄
国立がんセンター研究所
病理部
室長
(Kakenデータベース)
津田 均
国立がんセンター研究所
病理部
室長
(Kakenデータベース)
野口 雅之
国立がんセンター研究所
病理部
室長
(Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(A)
【研究期間】1995 - 1998
【配分額】36,300千円 (直接経費: 36,300千円)